191093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(1/S/-szubsztituált-propil)-/S/-alanil-/S/-prolin-észter-származékok előállítására
3 191 093 4 karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-maIeáttá : 4,8 g (10 mmól), az 1. példában leirt terméket 50 ml etil-acetátban oldunk és 0,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében két órán át szobahőmérsékleten, majd öt órán át 50 °C-on hidrogénez- 5 zük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a katalizátort szűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrlethez 1,16 g (10 mmól) maleinsavat adunk, á kivált kristályos anyagot 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, és . 10 ml 0 °C-os acetonitrillel mossuk. A termék súlya: 10 4,38 g (89%), olvadáspontja: 147—148 °C, optikai forgatóképcsségc; fa]” : -42,1 (c = 2, metanol). 2. példa ^ 5 N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil)-(S)alanil-(S j-prolin-pnitro-benzilészter-oxalát 20 1,50 g (4,1 mmól) (S)-alanil-(S)-prolin-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot 20 ml dikió-metánban szuszpendálunk és a szuszpenziót összerázzuk 0,22 g (2,1 mmól) nátrium-karbonát 10 ml vízzel készült oldatával. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves “J fázist izzított magnézium-szulfáttal vízmenlesitjük, szűrjük, és a szűrlethez 0,89 g (4,4 mmól) (E)-4-fenil, 4-oxo-butenoátot adagolunk. Az oldatot 10 órán át 0 C-on tartjuk, kétszer 10 ml sósav-oldattal, majd 3g 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oJdattal extraháljuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és szűrés után bepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk és az oldathoz 0,37 g (4,1 mmól) oxálsavat adunk. Az oldatból kristályosán kiválik 1,26 g (49%) 35 cím szerinti vegyület. Olvadáspontja: 98 °C (bomlik); optikai forgatóképessége, [a]?: : -40,2° (c = 1, metanol). Az anyalúghoz 0,02 g trietil-amint adunk és 3 órán át 40 C-on keverjük, majd jeges vízzel 0 °C-ra hűtjük. 40 A kivált kristályos (S)-alanil-(S)-prolin-p-nitro-benzilészter-oxalátot szűrjük, dietil-éterrel mossuk. Súlya 0,80 g (az elméletileg regenerálható 90%-a); olvadáspon a: 147 °C (bomlik). A regenerálás figyelembevételével a peptid-komponensből 71%-os konverzióval le’ et előállítani a címben szereplő vegyületet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az 1 általános képletű új N-[l (S)-szubsztituált-propil]-(S)-alanil-(S)-prolin-észter-származékok és sóik előállítására ebben a képletben R pcptidkölésscl kompatibilis védőcsoportként,, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoportot és R1 etoxikarbonil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyiilettel szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk — a II általános képletben R1, valamint a III általános képletben R jelentése az I általános képletnél megadott jelentésű — és az 5.5.5- konfigtirációjú terméket egy savval só alakban leválasztjuk és abból a bázist kívánt esetben felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 09. 08.) 2. Eljárás az I általános képletű új N-[l(S)-szubsztituált-propi]J-(S)-alaniJ-(S)-prolin-észter-származékok és sóik előállítására — ebben a képletben R peptidkötéssel kompatibilis védőcsoportként, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoportot és R1 etoxikarbonil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk — a II általános képletben R1, valamint a III általános képletben R jelentése az I általános képletnél megadott jelentésű — és az 5.5.5- konfigurációjú terméket egy savval sóvá alakítjuk és kívánt esetben a só izolálásával kapott anyalúgból melegítés útján a III általános képletű kiindulási vegyületeket kinyerjük. (Elsőbbsége: 1985. 02. 27.) 1 lap, 4 képlet Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában Antikva Nyomdaipari Kft 3
