191091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5.[3-(2-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-pirazol-1-il]valeramid polimorf módosulatának előállítására
1 191 391 2 A találmány tárgya eljárás az 5-[3-(2-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramid „A” polimorf módosulatának előállítására. Ez kriszlallográfiailug gyakorlatilag tiszta anyag. Az 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 - il]-valeramid hisztamin H-2 receptor gátló hatással rendelkezik. A vegyület előállítását és biológiai hatását a 187 565 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A vegyületet a továbbiakban ICI 162 846 kódszámmal jelöljük. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az ICI 162 846 három polimorf módosulat formájában létezik, amelyek közül kettő megfelelő átkristályosítási technika alkalmazása esetén krisztallográfiailag tiszta formában különíthető el. Az egyes polimorf módosulatokat a továbbiakban ICI 162 846 „A” polimorfnak, ICI 162 846 „B” polimorfnak és ICI 162 846 ,,C” polimorfnak nevezzük. Mind az „A”, mind a „B” módosulat a többi módosulattal összehasonlítva előnyös tulajdonságokkal rendelkezik. A ,,B” módosulatnak szűréssel könynyen elkülöníthető, nagy kristályai vannak. Az ,,A” módosulat kristályai kisebbek, ezek azonban könnyen izolálhatok, mert aggregátumokat képeznek. További előny, hogy az ,,A” polimorf krisztallográfiailag stabilabb a „B” és ,,C” módosulatnál, ezért az utóbbiaknál könnyebben állítható elő és azonosítható, mint kémiailag és krisztallográfiailag tiszta anyag. A felsoroltak miatt az'„A” polimorfot előnyös terméknek tekintjük, A találmány tárgya tehát eljárás krisztallográfiailag legalább 90%-os tisztaságú ICI 162 846 „A” polimorf előállítására, amelynek legyengített totálreflexiós (ATR) infravörös spektrumában a következő sávok észlelhetők: 1685 (közepesen erős), 1560 (gyenge), 1540 (közepes), 1455 (gyenge), 1060 (közepesen gyenge), 832 (közepes), 788 (gyenge) és 365 (közepes) cm-1. A krisztallográfiailag legalább 90%-os tisztaságú ICI 162 846 ,,B” polimorf legyengített totálreflexiós (ATR) infravörös spektrumában a következők sávok észlelhetők: 1665 (közepesen erős), 1550 (erős), 1445 (közepes), 1360 (gyenge), 1215 (közepesen gyenge), 1070 (gyenge), 1050 (közepesen gyenge), 990 (gyenge), 935 (gyenge), 822 (közepes), 380 (közepes) és 350 (közepesen gyenge) cm-1. A 90%-os tisztasági küszöbérték azt jelenti, hogy az adott polimorf legföljebb 10%-ban tartalmazza a másik két polimorf módosulatot. A tisztasági küszöbérték előnyösen 95 %. Az ICI 162 846 ,,A” polimorf azonosítására különösen alkalmas az 1685 cm_1-nél megjelenő sáv, a ,,B” polimorf azonosítására pedig az 1665 cm-1-nél megjelenő sáv. A két polimorf módosulatot röntgen pordiffrakciós felvételek segítségével is megkülönböztethetjük egymástól. Az „A” és „B” polimorf pordiffraktogramjának jellemző adatait az 1. táblázatban soroljuk fel. Az ICI 162 846 mintáiban az egyes polimorfok jelenlétének meghatározására gyors módszer a differenciál pásztázó kalorimetria (DSC). E módszert használva az ICI 162 846 ,,A” polimorf olvadáspontja közelítőleg 130 °C, az ICI 162 846 „B” polimorf olvadáspontja közelítőleg 107 °C, és az ICI 162 846 1. táblázat ICI 162 846 „A" polimorf ICI 162 846 „B” polimorf Rácstávolság, A Közelítő relatív intenzitás Rácstávolság, A Közelítő relatív intenzitás 12,10 100 8,58 11 6,34 11 8,11 4 5,16 10 7,72 6 4,98 12 6,91 12 4,87 5 6,39 4 4,50 21 6,25 4 4,43 19 6,08 5 4,24 43 6,00 18 4,01 56 5,22 54 3,84 5 5,08 18 3,67 46 5,02 16 3,59 21 4,55 24 3,54 16 4,44 100 3,35 3 4,32 10 3,22 3 4,22 16 2,97 5 4,13 30 2,91 5 4,05 15 2,72 3 3,92 6 2,64 2 3,80 24 2,57 7 3,73 21 2,52 2 3,58 7 2,49 5 3,44 8 2,34 3 3,35 22 3,29 8 3,15 6 3,12 16 3,00 3 2,86 6 2,60 3 2,56 3 2,50 3 2,38 2 2,23 3 2,19 3 2,14 3 .,C” polimorf olvadáspontja a 122—124 °C tartományba esik. A legalább 90%-os krisztallográfiai tisztaságú ICI 162 846 „A” polimorfot, amelynek legyengített totálreflexiós (ATR) infravörös spektruma a fenti, a találmány értelmében a következőképpen állíthatjuk elő ICI 162 846 „B” polimorfból vagy ICI 162 846 „A” és „B” polimorf keverékéből: (a) a kiindulási anyagot hígítószerben 107 °C-ra, vagy annál magasabb hőmérsékletre melegítjük; vagy (b) a kiindulási anyagot olyan oldószerből kristályosítjuk át, amelyben a kristályosodás 65 °C-nál magasabb hőmérsékleten indul meg, és az átkristályosítás során az oldatot 1 °C/pcrcnél kisebb sebességgel hűtjük; vagy (c) a kiindulási anyagot forrásban lévő etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz 67 °C körüli hőmérsékleten ICI 162 846 „A” polimorf oltókristályát adjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2