191091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5.[3-(2-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-pirazol-1-il]valeramid polimorf módosulatának előállítására
3 191 091 4 Az (a) eljárásban olyan hígítószert kell felhasználnunk, amelynek forráspontja atmoszferikus nyomáson 107 °C vagy ennél nagyobb érték. Hígítószerként például toluolt, xilolt, anizolt, klór-benzolt, dietilénglikol-dimetil-étert vagy ezek közül bármely két hígítószer elegyét használhatjuk fel. Különösen előnyös hígítószernek bizonyult a toluol. A (b) eljárásban oldószerként például n-butanolt, izobutanolt, amil-alkoholt, mctil-izobutil-kelont, vagy a felsorolt oldószerek toluollal, xilollal, anizollal, klór-benzollal vagy dietilén-glikol-dinietil-éterrel készített elegyeit használhatjuk fel. Különösen előnyös oldószernek bizonyult a toluol és n-butanol elegye. Az oldatot előnyösen 10 °C/óra sebességgel hűtjük. A legalább 90%-os krisztallográfiai tisztaságú ICI 162 846 „B” polimorfot, amelynek legyengített i totálreflexiós infrave ös spektruma a fenti, a következőképpen állíthatjuk elő ICI 162 846 „A” polimorfból vagy ICI 162 846 „A” és „B” polimorf elegyéből: a kiindulási anyagot vízből átkristályosítjuk, és az oldatot 27 °C és 37 °C közötti hőmérsékleten az ICI 162 846 „B” polimorf kristályával oltjuk be. Az esetlegesen jelenlévő karbonsav-szennyezés eltávolítása céljából az oldathoz célszerűen megfelelő menynyiségű nátrium-hidroxidot adunk. A legalább 90%-os krisztallográfiai tisztaságú ICI 162 846 ,,A” polimorfot, amelynek legyengített totálreflexiós infravörös spektrúma a fenti, ICI 162 846 „C” polimorfot tartalmazó keverékből is előállíthatjuk. Ebben az esetben a kiindulási anyagot olyan oldószerben oldjuk, amelyben a kristályosodás 65 °C- nál magasabb hőmérsékleten indul meg, az oldatot a közegben oldhatatlan bázissal kezeljük, az oldhatatlan bázist eltávolítjuk, majd az oldatot 1 °C/pcrcnéI kisebb sebességgel lehűtjük. Az oldhatatlan bázist minden esetben a kristályosodás megindulása előtt kell eltávolítanunk. Oldószerként például az „A” polimorf „B” polimorfból történő előállításánál felsorolt oldószereket vagy oldószer-elegyeket használhatjuk fel. Különösen előnyösen alkalmazhatjuk toluol és n-butanol elegyét. Oldhatatlan bázisként például szervetlen bázisokat, így kalcium-karbonátot, kalciumhidroxidot vagy kálium-karbonátot, célszerűen kalcium-hidroxidot használhatunk fel. Az oldatot előnyösen 10 °C/óra sebességgel hütjük. Az ICI 162 846 ,,A” polimorfot vagy az ICI 162 846 „B" polimorfot a szokásos, nem toxikus, gyógyászatiig alkalmazható hígító- vagy hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan, rektálisan, párén te rálisan vagy helyileg felhasználható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok, steril injekciós vizes vagy olajos szuszpenziók, gélek, krémek vagy kenőcsök lehetnek. Ezek a gyógyászati készítmények további gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak, vagy további gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. Különösen előnyösek az orálisan adagolható gyógyászati készítmények, például a 2-25 mg ICI 162 846 „A” vagy „B” polimorfot tartalmazó tabletták vagy kapszulák. Ezeket a készítményeket a humán gyógyászatban a cimetidinhez hasonlóan használhatjuk fel gyomorfekély vagy a túlzott gyomorsav termeléssel összefüggő egyéb rendellenességek kezelésére. A napi dózisok meghatározásakor figyelembe kell vennünk a cimetidin és az ICI 162 846 ,,A” vagy „B” polimorf hatáserőssége közötti különbséget. Az ICI 162 846 ,,A” vagy „B” polimorfot orális adagolás esetén 2—50 mg-os, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolás esetén pedig 1—10 mg-os dózisban adhatjuk be napi 1—4 (előnyösen egy) alkalommal. A rektális kezeléshez szükséges dózis közelítően azonos az orális kezeléshez szükségessel. Amennyiben a kompozíció a napi 1—4 alkalommal beadandónál nagyobb mennyiségű ICI 162 846 „A” vagy „B” polimorfot tartalmaz, a készítményt az előzőeknél ritkábban adagolhatjuk. Az ICI 162 846 kódszámú vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 17.4 g 3-nitro-pirazol 150 ml vízmentes dimetilformamíddaJ készített oldatához részletekben, 30 perc alatt 6,16 g 61 tömcg%-os folyékony paraffinos nátrium hidrid-pépet adunk, miközben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 20—30 °C-on tartjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd a kapott, csaknem teljesen átlátszó oldathoz 30 perc alatt, 25—30 °C-on 25 g 5-bróm-valeronitrilt adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 450 ml vizet és 450 ml etil-acetátot adunk hozzá. A felső folyadékfázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely 5-(3- nitro-pi:azol-l-il)-valeronitril és 5-(5-nitro-pirazol-l-il)valeronitril elegye. Az olajos maradékot két, egyenként 15 g tömegű részre osztjuk, és az egyes anyagrészleteket sxilikagéllcl töltött, 3,5 cm átmérőjű, 100 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 bar nyomáson végezzük; eluálószerként etilacetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 3:7 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oszlopról először az 1,5 izomer, majd az 1,3 izomer oldódik le. A kapott 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 32—33 °C-on olvad. 9,16 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához 1,8 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 20 °C-on hidrogén atmoszférában keverjük. A rcakcióclcgy 4 óra alatt 3,2 liter hidrogént vesz fel. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos anyagként 5-(3- amino-pirazol-l-il)-valeronitrilt kapunk. 7,0 g 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitril 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,02 g 2,2,2-trifluoretil-izotiocianátot adunk. 15 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. 5-[3-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk 96- 98 °Con olvadó, fehér, kristályos anyag formájában. 12.5 g 5-[3<3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-ilj-valeronitrilt 120 ml 8 mólos etanolos ammónia-oldatban oldunk. Az oldathoz 12,8 g higany (II)oxidot adunk, és az elegyet 30 percig 20°C-on keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos termékként 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk. Az olajos anyag mintáját acetonban oldjuk, és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
