191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
.11 191 086 12 5. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propi)]-4-(2-mctil-fenil)-4-hidroxi-pipcrIdin-hidrogénklorid előállítása 0,9 g magnézium-forgács, néhány csepp 1,2-dibróm-etán és 30 ml éter szuszpenziójához hozzáadagoljuk 6,2 g 2-bróm-toluol és 30 ml éter oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át keverés közben Visszafolyós hűtővel forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadjuk 5 g l-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidon és 50 ml telrahidro-furán elegyét. Egy óra eltelte után az elegyet éterrel hígítjuk, 400 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, utána telített nátriumklorid-oldattal, megszárítjuk vízmentes magnézium-szulfáton, majd a szárítószer kiszűrése után betöményítjük. A bepárlási maradékot éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve 6,4 g címbeli hidrogénkloridot kapunk (hozam 82%). Elemzés céljára ezt az anyagot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, op.: 191-192 °C (bomlás közben). Elemzés: C22H2SFN202 • HC1 számított: C 65,26; H 6,47 %. talált: C 65,14; H 6,62 %. 6. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4- metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin előállítása 50 ml éterhez hozzáadunk 15 ml 1,96 mólos éteres 4-metil-fenil-magnézium-bromid oldatot. Az így kapott elegyet jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt keverés közben hozzáadjuk l-(3-(6-f)uor-l,2- benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidon és 50 ml éter elegyét. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 500 ml jéghideg ammónium-kloridoldatba öntjük, 5 percig keverjük, és utána éter, és etil-ace tát clcgyévcl extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot éterből kristályosítjuk, így 2,6 g (hozam 36%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 96-98 °C. Elemzés céljára ezt az anyagot éterből átkristályosítjuk, op.: 98—100 °C. Elemzés: C22H25FN202 számított: C 71,71; H6,84; N7,71%. . talált: C 71,81; H6,85; N7,56%. 7. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-hidrogénklorid előállítása 6,3 g l-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- piperidon és 35 ml tetrahidro-furán oldatát lassan hozzáadagoljuk 49 ml 1,4 mólos 4-metoxi-fenilmagnézium-bromidot tartalmazó tetrahidrofurános oldathoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és élcrrcl való hígítás után 400 ml telített ammóniumklorid-oldatba öntjük, éterrel exlraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, utána telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve 8,5 g címbeli hidrogénkloridot kapunk (hozam 89%), op.: 100-105 °C. Elemzés céljára ezt az anyagot clil-aeclát és metanol keverékéből átkristályosíljuk, op.: 181-182 °C (bomlás közben). Elemzés: C22H25FN203 • HC1 számított: C 62,77; H6,23%. talált: C 63,04; H6,35%. 8. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperidinlndrogénklorid előállítása 1.1 g magnézium-forgács, néhány csepp 1,2-dibrómetán és 30 ml éter szuszpenziójához 9,8 g 3-brómtrifluormetil-benzol és 30 ml éter oldatát adagoljuk olyan ütemben, hogy az elegy állandó forrásban maradjon (visszafolyós hűtő alatt). A magnézium oldódása után az elegyhez hozzáadagoljuk 6 g l-[3- (6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidon és 500 ml tetrahidrofurán elegyét lassú iramban. Egy óra eltelte után az elegyet éterrel hígítjuk, 400 ml telített anunóniuin-klorid-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után a szűrletet betöményítjük. A lepárlási maradékot éteres hidrogénklorid-oldattal kezelve sóterméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 4 g címbeli hidrogénkloridhoz jutunk (hozam 55%), op.: 214-215 °C, Elemzés: C22H22F4N202 • HC1 számított: C 57,58; H5,05%, talált: C 57,48; H 5,04%. 9. példa l-(3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4- trifluormeti]-fenil)-4-hidroxi-piperidin előállítása 1.2 g magnézium-forgács, néhány csepp 1,2-dibróm-clán és 30 ml éter szuszpenziójához 10,3 g 4-bróni-trifluormetil-benzol és 20 ml éter oldatát adjuk olyan ütemben, hogy az elegy állandó forrásban maradjon (visszafolyós hűtő alatt). Az adagolás befejeződése után az elegyet 35 ml tetrahidro-furánnal hígítjuk, majd lassan hozzáadagoljuk 6,3 g l-[3- (6-fhior-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-propilJ-4-pipcridon és 50 ml letrahidro-furán elegyét. Egy óra eltelte után az elegyet éterrel hígítjuk, 400 ml telített atmnónium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
