191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
13 191 086 14 klorid-oldatba ön tjük, és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat előbb kétszer vízzel, majd telített nátriuin-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a szárítószer kiszűrése után betöményítjük. A lepárlási maradékot hexán, és éter elegyével alaposan átdolgozva 7 g címbeli terméket kapunk (hozam 73%), op.: 150—152 °C. Elemzés céljára ezt az anyagot éterből átkristályosítjuk, op.: 152-153 °C. Elemzés: C22H22F4N2O2 számított: C 62,55; H 5,25; N 6,63%. talált: C 62,38; 115,19; N6.84%. 10. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-4-(3-trifluor-melil-4-klór-fenil)-pipcridinhidrogénklorid előállítása 0,9 g magnézium-forgács, néhány csepp 1,2-dibróm-etán és 30 ml éter szuszpenziójához 9,4 g 2-klór-5-bróin-trifluormetil-benzol, és 30 ml éter elegyét adagoljuk olyan ütemben, hogy az elegy állandó forrásban maradjon (visszafolyós hűtő alatt). A magnézium oldódása után hozzáadagoljuk 5 g l-[3- (6-fluor-l,2-benzizoxazol-3il)-propil]-4-piperidin és 50 ml tetrahidro-furán oldatát. Ezután 30 percen át állni hagyjuk, majd 400 ml telített ammóniumklorid-oldatba öntjük, és etil-acetát és éter elegyévcl extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajszerű terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, tetrahidro-furán). A kívánt frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A visszamaradó olajszerü terméket étercs hidrogén-kloridoldattal sóvá alakítjuk. E terméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 3 g címbeli hidrogénkloridot kapunk (hozam.34%), op.: 203—204 °C. Elemzés: C22H2iC1F4N202 -.MCI számított: C 53,56; 114,50%, talált: C 53,53; H4,35%. 11. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- hidroxi-4-(4-bróm-fenil)-piperidin előállítása 25 ml éterhez 1,0 g magnézium-forgácsot, 0,5 ml 1,2-dibrómetánt és néhány csepp olyan oldatot adunk, melynek teljes mennyisége 9,4 g 1,4-dibrómbenzolból és 50 ml éterből készült. A reakciót hevítéssel megindítjuk, és az 1,4-dibróm-bcnzol oldatának hozzáadásával visszafolyós hűtő alatt forrásban tartjuk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd erélyes keverés közben hozzáadagoljuk 7,0 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidon és 50 ml tetrahidro-furán oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd jéghideg ammónium-klorid-oldatba öntjük. 200 ml éterrel 8 való hígítás után a szerves fázist elválasztjuk, előbb kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes-magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldószereket lepároljuk. A visszamaradó olajszerű terméket petroléterrel átdolgozzuk, a kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, és megszárítjuk. így 4,4 g címbeli termékhez jutunk (hozam 41%), op.: 138—145 °C. Elemzés céljára ezt az anyagot négyszer átkristályosítjuk éterből, op.: 150-151 T. Elemzés: C2|H22BrFN202 számitól!: C 58,20; 115,12; N 6,47%. talált: C 58,66; H 5,20; N6,44%. 12. példa 7-Klór-2-hidroxi-4-fluor-butirofenon előállítása 350 ml (2,8 mól) hideg bór-trifluorid-éterát oldathoz 100 g (0,89 mól) 3-fluor-fenolt, majd 252 g (1,78 mól) 4-klór-vajsavkloridot adunk, és a kapott oldatot 20 órán át 130 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, és 1 liter jég-víz keverékhez öntjük. 10 percen át való keverés után a vizes keveréket háromszor extraháljuk egyenként 200 ml éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, és vízzel háromszor mossuk. Ezután az éteres fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. A száraz éteres oldatból kiszűrjük a magnézium-szulfátot, és a szűrletből az étert lepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot vákuumban desztilláljuk, és összegyűjtjük a 133,3 Pa nyomáson 110-150 °C között forró frakciót (katlanhőmérséklet 170-250 °C), ennek súlya 115 g (50% hozam). Ezt a terméket hexán és éter 8:1 arányú elegyéből átkristályosítva fehér kristályok formájában kapjuk a címbeli terméket, op.: 68—70 °C. 13. példa E-7-klór-hidroxi-4-fluor-butirofenon-oxim előállítása 25 ml piridinhez 11,2 g (0,052 mól) 12. példa szerint készült 7-klór-2-hidroxi-4-fluor-butirofenont, és 4,14 g (0,06 mól) hidroxil-amin hidrokloridot adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevéfjük, majd 100 ml híg sósavba öntjük, 5 percen át keverjük, és utána éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot előbb kétszer vízzel, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után a szűrletből az étert lepároljuk. A visszamaradó fehér, kristályos anyagot hexán és éter elegyéből átkristályosítva 11,5 g címbeli terméket kapunk (hozam 95%), fehér kristályok formájában, op.: 68-70 °C. Elemzés céljára ezt az anyagot ismételten átkristályosítjuk hexán és éter elegyéből, op.: 74—76 °C. Elemzés: CJOHnClFN02 számított: C 51,84; H 4,79; N6,05%. talált: C 52,20; 114,77; N 6,00%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
