191085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(5'-ribonuleotid)-származékok előállítására
31 191 085 32 U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid)-ot és 325 mg kininszulfátot tartalmaz. U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid) 125 g Kinin-szulfát 325 g Laktóz 50 g Búzakeményítő 50 g Kalcium-sztcarát 25 g Könnyű folyós vazelin 5 g Az alkatrészeket alaposan összekeverjük, az így képződött darabokat széttörjük és aprítjuk úgy, hogy egy 16. számú (finomságú) szitán átnyomjuk. A keletkező granulumokat tablettákká préseljük, melyek mindegyike 125 mg U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid)-ot és 325 mg kinin-szulfátot tartalmaz. E tabletták alkalmasak a malária orális kezelésére úgy, hogy 7 napon át 8 óránként 2 tablettát, majd utána 7 napon át naponta 3-szor 1 tablettát adagolunk. 18. példa a kompozíciók előállítására: orális adagolásra alkalmas szirup Az alábbi anyagok megadott mennyiségeiből 1000 ml, orális használatra alkalmas, vizes szuszpenziót állítunk elő, melynek minden 10 ml-ében 25 mg pyrimethamin, 250 mg U-57 930E- 3-(5’-ribonukleotid) és 500 mg szulfadiazin van jelen. U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid) 25 g Pyrimethamin 2,5 g Szulfadiazin 50 g Citromsav 2 g Benzoe sav 1 g Szacharóz 700 g- Tragakanta , 5 g Citromolaj 2 ml Ionmentesített víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez. A citromsavat, benzoesavat, szacharózt, tragakantát és citromolajat annyi vízben diszpergáljuk, hogy 850 ml térfogatot kapjunk. Az U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid)-ot, pyrimethamint és szulfadiazint a szirupba adva addig keverjük, amíg egyenletes eloszlást kapunk. Ezután a térfogatot 1000 ml-re egészítjük ki. E kompozíció alkalmas felnőtt egyének maláriájának megelőző kezelésére úgy, hogy hetenként 1 evőkanállal (10 ml) adagolunk. 19. példa a kompozíciók előállítására: parenterális kompozíció Az alábbi anyagok megadott mennyiségeiből intramuszkuláris adagolás céljára steril, vizes kompozíciót állítunk elő, amelynek 1 ml-ében 200 mg U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid) van jelen. U-57 930E- 3-(5'-ribonukleotid) 200 g Laktóz 50 g Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez. Az U-57 930E- S^S'-ribonukleolidj-ot és a laktózt vízben diszpergáljuk és sterilizáljuk. A steril kompozíciót aszeptikus módon steril ampullákba töltjük úgy, hogy minden ampulla 2 ml-t tartalmazzon. A Plasmodium berghei ellen in vivo mutatott hatások Hatóanyag MED1 (mg/kg) CDS0 2(ing/kg) Sub Q3 OI Sub Q OI U-57 930E 0,16 1,6 16(12-22) >50 U-21 251F <20 — 53(46-61) U-24 729 A <1,25 — 4,7(3,2-6,9) -U-8284(klorochin) <5,10 12,5 11,5(8,8-15) 14 Klorochin-(P04)2 <5 — <20 Magyarázat a Táblázathoz: *MED: Az a dózis, amelynek hatására az átlagos túlélési idő (ST50) szignifikánsan megnövekedett (p = 0,05) a kezeletlen kontrollok ST50 értékével szemben. 2CD50: Közepes védő dózis, mg/kg-ban, 95%-os megbízhatósági határokkal. 3: Az adagolás módja. U-57 930E: a 3-(adenozin-5,-foszfát) U-57 930 jelű vegyület hidroklorid-só formájában. U-21 251F: klindamicin-hidroklorid-hidrát. U-24 729A: i’-dimetiM’-depropiM'^ILSj-n-pentilklindamicin-hidroklorid. A makáriaellenes (P. berghei-vel szemben mutatott) hatás vizsgálata vizsgáló módszer 18—20 g testsűlyú hím CF-1 egereket 10-es csoportokban ketrecekbe helyeztünk, és intraperitoneálisan fertőztük olyan egerek teljes vérével, melyeket a vérvétel előtt 3 nappal P. berghei-vel fertőztünk. Oltásra a heparinizált, fiziológiás sóoldattal 1:10 arányban hígított vér 0,2 ml mennyisége szolgált. Ez a térfogat megközelítőleg !06 parazitát tartalmazott. A fertőzés után 4 órával az egerek valamennyi 10-es csoportját vagy szubkután úton 0,2 ml, vagy orálisan (szondán át) 0,5 ml kívánt hatóanyag-koncentrációjú oldattal kezeltünk. Ezt a kezelést 4 napon át naponta egyszer végeztük. Ezután az állatokat 28 napon át figyeltük. és feljegyeztük a pusztulást. Traumatikusnak tekintettük a 6. nap előtti elhullást. A különböző analógok és az egyedi analógok különböző hatóanyag-koncentrációit hatékonyság szempontjából az állatok átlagos túlélési ideje alapján értékeltük ki minden egyes kezelési szinten, értékelés alapjaként tekintettük továbbá az egyedi analóg átlagos védő dózisát. A számításokat IBM 370 digitális számítógépen végeztük. A kezeit csoportokon kapott eredményeket összehasonlítottuk egyrészt a kezeletlen csoportokon, másrészt a klorochinna] kezelt csoportokon nyert eredményekkel. A találmány szerinti hatóanyagok más, sejten belüli parazitákkal szemben Is hatásosak, Így például à Plasmodia, Toxoplasma és Leishmania fajokkal szemben; oly an protozoákkal szemben, melyek elemésztik a vörösvérsejteket, amilyenek például Entamoeba histolytica, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
