191083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon-származékok előállítására
9 19J 083 10 fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazi|iont kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás végett kevés metilénklorid hozzáadása közben 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 2 n sósavoldattal háromszor mossuk, és utána 5 n sósavoldattal extraháljuk. A kivonatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, etilacetát-metilénklorid-eleggyel extraliáljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk, és a szerves fázist bepároljuk, így 1,3 g tisztított terméket kagunk, amely etanolból való átkristályosítás után 175-176 “C-on olvad. • 5. példa 170 g 3-klór-4-morfolino-benzoil-propionsav-morfolinamidot 68 ml hidrazinhidráttal 2,5 liter 50%-os ecetsavban keverjük, és visszafolyatás közben melegítjük, majd ezt követően 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált terméket leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, és nagyvákuumban 80 °C-on szárítjuk. Ily módon 126 g kristályos 6-f3-klór~4-morfoliuo-lcml)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Ezt a terméket 750 ml dinietiiformamidban oldjuk melegítés közben, utána lehűtjük, és vizes (50%-os) etanolt adunk hozzá, leszívatással elkülönítjük, és nagyvákuumban 60 °C-on szárítjuk. Op.: 185-189 °C. A kiindulási anyagként használt 3-klór-4-morfolinobenzoil-propionsav-morfolinamidot a következő módon állítjuk elő : 200 g 3,4-diklór-benzoil-propiónsavat 350 ml morfolinnal együtt keverünk, és visszafolyatás közben melegítünk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és megosztjuk etilacetát és 2 n sósavoldat között. Azetilacetátos fázist 5 n sósavoldattal 6-szor extraháljuk, egyenként 500 ml sósavoldatot használunk. Az egyesített sósavas kivonatokat tömény nátriumhidroxid-oldattal 5—6 pH-ra állítjuk, a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük, és 50 °C-on nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon 198 g 3-klór-4-morfolino-bcnzoil-propionsav-morfolinamidot kapunk, amely 94—102 °C-on olvad. Az olvadáspont i 03—106 °C-ra emelkedik etilacetát/petroléterelegyből való átkristályositás után. I 6. példa 1 g 6-(3-amino-4-morfolino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)piridazinon 9 ml vízzel és 9 ml tömény sósavval készített oldatát 0 °C-on 0,29 g nátrium-nitrit 1 ml vízzel készített oldatával elegyítjük keverés közben. A reakcióelegyet 30 percen át 0—4 C-on keverjük. Ekkor a 2-morfolino-5-(4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-6-il)-fcnii diazonium-klorid oldatát kapjuk, amelynek Rf értéke 0,19, (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, metanol). Az oldatban lévő felesleges nitritet karbamid hozzáadásával 15 perc múlva elbontjuk, és a reakcióelegyhcz hozzáadjuk 1,8 g réz(l)-klorid 9 ml víz, és 9 ml tömény sósav elegyével készített oldatát. Ezután a renkcióhőmérsékletct 0—5 °C-ról 25 °C-ra növeljük, és az elcgyet még 3 óra hosszat keverjük 25 °C-on. A reakcióelegyet még 2 óra hosszat 40 C-on ' keverjük, utána gyengén meglúgosítjuk, és a pH értékét 10-re állítjuk, etil-acetáttal elegyítjük és Hyflo-n szűrjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a szűrlet vizes fázisát még kétszer etil-acetáttal 6 extraháljuk. Ezután az összes szerves fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott 6-(4-morfolino-3-klór-fenil)-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinon spontán kikristályosodik. Op.: 188— 192 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 6-(3-amino-4- morfolinofenil)-4,5-dil\idro-3(2H)-piridazinont a következő módon állítjuk elő: 90 g 6-(4-morfolino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)piridazinont [J. Hét. Chem. 15, 881 (1978)] 2,7 liter etanolban 9 g 5%-os szénre felvitt palládium-katalizátorral szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, és az ctanolos szürletet bepároljuk. A katalizátort 1 n sósavoldatban szuszpendáljuk, és 1 n sósavoldattal mossuk. A vizes fázisok pH- ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk be, és a kivált terméket leszívatással elkülönítjük, majd vízzel mossuk. Az így kapott terméket az etanolos szűrlet benárlási maradékával egyesítjük, és melegítés közben dimctil-formamidban oldjuk. Az oldatot aktívszénncl kezeljük, llyllo felett szűrjük, a szűrletet hűtjük és vizet adunk hozzá, így a 6-(3-amino-4-morfolino-fenil)-4,5- dihidro-3 (2H)-piridazinon kikristályosodik. A kristályos anyagot nagy vákuumban 100 °C-on szárítjuk, és így 249—253 °C-ou olvadó terméket kapunk. 7. példa 1 g 6-(3-klór-4-amino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 1,7 g 2,2,-dibróm-dietiléterrel, 2,5 ml diizopropilaminnal és 10 ml dimetilformamiddal 18 óra hosszat melegítjük keverés közben, ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és megosztjuk etilacetát és 5 n sósavoldat között. A sósavas kivonatok pH-ját nátriumhidroxiddal 6-ra állítjuk be, és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Ily módon 1 g nyers 6-(4-morfolino-3-kIórfcnil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kagunk, amely etanolból való átkristályosítás után 183-185 C-on olvad. A kiindulási anyagként használt 6-(3-klór-4-aminofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont a következő módon állítjuk elő: 4-acetilamino-benzoilpropionsavat, amelyet acetanilidnek Friedel—Crafts-reakció útján borostyánkősavanhidriddel való acetilezésével állítottunk elő, a 2. példában leírt módon 3-klór-4-acetilamino-benzoilpropionsavvá alakítunk. A kapott vegyületet 18%-os sósavval hidrolizáljuk, és így a 3-klór-4-aminobenzoilpropionsavat kapjuk (nem tiszta anyag, op.: 156—158 °C). Ebből az anyagból az 1. példában ismertetett módon hidrazinnal való reakcióban a 6-(3-kiór-4-amino-fenil)-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinont kapjuk (a nem tisztított termék 225-230 °C-on olvad). 8. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, és 7 g 3-fluor-4- morfolino-benzoilpropionsavat 1,32 ml hidrazinjiidráttal és 90 ml etanollai együtt visszafolyatás közben melegítünk 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
