191083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon-származékok előállítására
1J 191 083 12 hűtjük, ezen a hőmérsékleten egy óra hosszat tovább keverjük, a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, és kevés etanollal utánamossuk. A kristályokat nagyvákuumban 50 °C-on szárítjuk, és így 6,25 g 6-(3- fluor-fenil -4 - morfolino) - 4,5-dihidro -3 (2H) -piridazinon t kapunk. Op.: 167-170 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-fluor-4-morfolinobenzoilpropionsavat a következő módon állítjuk elő; 33 g 3,4-difluor-benzoilpropionsavat, amelyet Friedel—Craft-reakcióban kapunk 1,2-difluor-benzol borostyánkősavanhidriddcl alumíniumklorid jelenlétében való acilczésévcl 60 ml morfolinnal együtt keverünk, és 20 óra hosszat 150 °C-on melegítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 2 n sósavoldattal mossuk, és 5 n sósavoldattal extraháljuk. Az 5 n sósavas kivonat pH-ját tömény nátriumhidroxid-oldattal 6-ra állítjuk be, és a keletkező szuszpenziót ctilaccuitlal cxlraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszufát felett szárítjuk és bepároljuk. A 31,7 g kristályos maradékot 18 g káliumhidroxiddal, 180 ml vízzel és 180 ml etanollal együtt 10 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és etilacetát között. A vizes fázisok pH-ját 5-re állítjuk, a közben kivált 3-fluor-4-nrorfolino-benzoilpropionsavat leszívatással elkülönítjük és szárítjuk. A kapott anyag olvadáspontja 164-168 °C. 9. példa 5,8 g 4-morfolino-3-trifluormetil-benzoil-propionsavmorfolinamidot 2,2 ml hidrazinhidráttal és 90 ml 50%-os ecetsavval együtt keverünk, és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékhoz kevés vizet adunk, az elegy pH-ját 2 n nátriumkarbonát-oldattal 6-ra állítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metiiénkloridos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot etanol/petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 6-(3-trifluormetil-4-morfolinofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapjuk. Op.: 163-166 °C. A kiindulási anyagként használt 4-morfolino-3-trifluormetil-benzoilpropionsav-morfolinamidot a következő módon állítjuk elő: 12.3 g a-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-morfolino-acetonitrilt [J. Hét. Chem. 15, 883 (1979)] 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd utána keverés közben hozzáadunk 5 ml 30%-os etanolos káliumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig 5 °C-on tovább keverjük, és utána ugyanilyen körülmények között cseppenként hozzáadjuk 5,0 g akrilsavetilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, és utána rotációs bepárlóban bctöméuyítjük. A kapott maradékhoz háromszor toluolt adunk, és ezt rotációs bepárlóban ismét eltávolítjuk. Az így kapott maradékot éterben felveszszük, és átlátszóra szűrjük. A szűrlet bepárlása után 14,3 g nyers 7-ciano-7-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-7- (morfolino)-vajsavctilésztert kapunk, amelyet egy második lépésben az alábbi módon elszappanosítunk. 12.3 g 7-ciano-7-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-7-(morfolino)-vajsavetilésztert 75 ml ecetsavval és 32 ml vízzel együtt 100 °C-on való melegítés közben keverjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot 250 ml etanol és 9,2 ml víz elegyében oldjuk. A reakcióelegyet szilárd káliumhidroxiddal meglúgosítjuk, további 1,9 g szilárd káliutnhidroxidot adunk hozzá, és 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot megosztjuk etilacetát és víz között, a vizes fázist tömény sósavval negsavanyítjuk, és ctilacctáttal extraháljuk, Ebből a kivonatból bcpárlás után 6,2 g 4-klór-3-trifluormetilbenroilpropionsavat kapunk, amely 87—96 °C-on olvad. A nem tisztított anyagot közvetlenül felhasználjuk a következő módon. 3 g 4-klór-3-tririuormetil-bcnzoilpropionsavat 6,5 ml morfolinnal együtt keverünk, és 20 óra hosszal visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, utána ecetsavetilészterben felvesszük és 1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 3,2 g nem tisztított 4-morfolino-3-trifluormetil-benzoilpropionsav-morfoIinamidot kapunk, amely közvetlenül felhasználható. Éter/petroléter-elegyből való átkristályosítás után kristályos anyagot kapunk, amely 76-79 °C-on olvad. 10. példa 10 g (6. példa szerint kapott) 6-(3-amino-4-morfo- Iinofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 6,2 ml diizopropiletilamin és 120 ml dimetilformamid szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 3,5 ml ecetsavanhidrid 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, és utána rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és 2 n sósavoldat között. A sósavas kivonatokat egyesítjük, és tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kivált terméket leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk, nrajd iimetilformamidetanol-elegyből még átkristályosítjuk, és aktivszéncn tisztítjuk. Ily módon 7,5 g6-(3-acctamido-4-morfolino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op.: 240-242 °C. 11. példa 2,2 g 6-(4-amino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 5,5 ml diizopropiletilaminnal, 3,7 g dibrómdietiléterrel és 11 ml dimetilformamiddal együtt 6 óra hosszat 100 °C-on keverünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etilacetátot adunk hozzá. A kivált diizopropilaminhidrogénbromidot leszívatással elkülönítjük, és ctilacctáttal utánamossuk. Az egyesített szürlctet vízzel mossuk, nátriurirszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kronratografáljuk. A nempoláros szennyezőket 1:1 arányú toluol/etilacetátelcggyc! leválasztjuk, és ecetsavctilésztcrrcl a 6-(4-morfolino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro-3(2II)-piridazinont eluáljuk. A termék metilénklorid/pctrolétcr-clcgyből való átkristályosítás után 208—211 °C-on olvad. A k indulási anyagként használt 6-(4-amino-3-metil-7 5 10 15 20 25 30 35-V. 40 45 50 55 60 65
