191083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon-származékok előállítására
7 191 083 8 kúpok jönnek számításba, amelyek minden-esetben egy ; hatóanyag és kúpalapmassza elegyéből állnak. A kúp- 1 alapmassza természetes vagy szintetikus trigliceridek 1 (például kakaóvaj), polietilénglikolok vagy megfelelő nagyobb szénatomszámú zsíralkoholok elegyéből állnak. Rektális adagolásra szolgálnak továbbá a zselatin-rektálkapszulák, amelyek a hatóanyag polictilénglikolokkal alkotott kombinációi. Orális beadásra szolgáló folyadékok, így szirupok és elixírek esetén a hatóanyag koncentrációját úgy választjuk meg, hogy az egységadagok könnyen mérhetők legyenek, például tartalomként egy tcáskanálnyit, vagy például egy 5 ml-es mérokanálnyit, vagy e mennyiségek többszörösét adhatjuk meg. A következő a)-e) példák néhány jellegzetes alkalmazási forma előállítását mutatják be, de ezek korántsem az egyedüli alkalmazási formák. a) 100 g hatóanv agot 610,0 g laktózzal, és 442,0 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megncdvcsitjük, és utána szitán granuláljuk. Szárítás után 60,0 g lalkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá, és a keverékből 10 000 darab, egyenként 125 mg súlyú és 10 mg hatóanyagú tablettát sajto. lünk, amelyek kívánt esetben osztórovátkákkal lehetnek ellátva az adagolás finomabbá tétele érdekében. b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, ; amelyet szárítás után 10,0 g kolloid szilícíumdioxiddal, 40.0 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel, és 5.0 g magnéziumsztearáttal keverünk, majd a keverékből 10 000 darab drazsémagot sajtolunk. Ezeket azután tömény sziruppal vonjuk be, amely 533,5 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250.0 g talkumból, 20,0 g kolloid szilíciumdioxidból és 1,5 g színezékből áll, majd szárítjuk. A kapott drazsék súlya 150 mg, és 10—10 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 10,0 g hatóanyagot és 1990 g finomra eldörzsölt kúpalamasszát (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, és a keveréket megolvasztjuk. A keveréssel homogénen tartott olvadékból 1000 kúpot készítünk, amelyeknek a súlya 2,0 g, és 25-25 mg hatóanyagot tartalmaznak.- d) 0,25% hatóanyagtartalmú szirup készítéséhez 3 liter desztillált vízben feloldunk 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibcnzocsavmctiiésztcrt, 18 g p-hidroxibcnzoc. sav-n-propilésztert, és gyenge melegítés közben 25,0 g hatóanyagot. Az oldathoz hozzáadunk 4 liter 70%-os szorbitoldatot, 1000 g kristályos szacharózt, 350 g glukózt és aromaanyagot, például „Orange Peel Soluble Fluid” anyagot, vagy 5 g természetes citromaromát, és 5 g „fél-fél”-esszenciát, a kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki. e) 1,5% hatóanyagtartalmú cseppentőoldat készítéséhez 150,0 g hatóanyag és 30 g nátriumciklamát oldatát készítjük el oly módon, hogy ezeket az alkotókat feloldjuk 4 liter (96%-os) etanol és 1 liter propilénglikol elegyében. Másrészt 3,5 liter 70%-os szorbitoldatot 1 liter vízzel elegyítünk, és az clcgyct hozzáadjuk a fenti hatóanyagoldathoz. Ezután aromaanyagot, például 5 g köhögés elleni cukoraromát vagy 30 g grapefrujt-esszenciát adunk az oldathoz, az egészet alaposan összekeverjük, és desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek előállítását közelebbről is bemutatják, de a találmány körét nem korlátozzák. A hőmérséklet értékeket Celshis-fokban adjuk meg. 7. példa 10 g 3-klór-4-morfolino-benzoilpropionsav 120 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 2 g hidrazinhidrátot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyntás közben melegítjük, utána szobahőmérsékletre lehűtjük és leszívatjuk. A tölcséren maradt anyagot etanollal mossuk, és nngyvűkuumban 60 C-on szárítjuk. Ily módon 9,2 g 6-(4-morfolino-3-klór-fenil)-4,5-iihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op.: 187—189°C. 2. példa 3,7 g 6-(4-morrolino-fcnil)-4,5-dihidi'o-3(2H)-piridazinon 5,7 ml jégecet és 7,5 ml tömény sósav elegyével készített oldatához -5 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 0,65 g nátriumklorát vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on és utána 30 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező szuszpenzió pH-ját tömény nátriumhidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, utána kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és etanolbol átkristályosítjuk. Ily módon a 6-(4-morfolino-3-klórfenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapjuk. Op.: 184— 136 °C. 3. példa 1,5 g 6-(3,4-diklór-fcnil)-4,5-diliidro-3(2H)-piridazinont 1,6 ml morfolinnal együtt 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet megosztjuk etilacetát és 2 n sósav-oldat között. A szerves fázist 5 n sósav-oldattal extraháljuk, és ebből e 5 n sósavas kivonatból tömény nátriumhidroxiddal bázisos reakcióig való beállítás, etilacetáttal történő visszaextrahálás, vízzel és tömény konyhasóoldattal való mosás, szárítás, és ennek az etilacctátos kivonatnak a bcpárlása után kristályos 6-(4-morfolino-3-klór-fenil)-4,5- dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op.: 184-186 °C, (etanolból való átkristályosítás után). 4. példa 1,5 g 6-(4-morfolino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 11 ml kloroformmal készített oldatához 0 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 0,3 ml bróm 4,5 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, és további 60 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd választótölcsérben 1 n nájriumhidrogénkarbonát-oldattal együtt rázzuk mindaddig, ameddig két átlátszó fázist nem kapunk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1,9 g nyers 6-(4-morfolino-3-bróm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
