191083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon-származékok előállítására
5 191 083 6 valamely (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése védőcsoporttal védett aminocsoport, szolvolizálunk. Valamely aminovédőcsoport; elsősorban egy acilcsoport, így valamely alifás karbonsav acilgyöke, különösen rövidszénláncú alkanoilcsoport, például acetil- vagy propionilcsoport, vagy a hangyasav, vagy egy szénsavfélszármazék, például észter acilgyöke, így a formilcsoport. Egy aminovédőcsoportként alkalmazott acilcsoport lehasítasát ismert módon, például szolvolízissel, elsősorban alkoholízisscl, továbbá hidrolízissel végezhetjük. Valamely acilcsoport alkoholitikus lehasítasát, például erősen bázikus szer jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 50 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. Ehhez különösen rövidszénláncú alkanolt, például n-butanolt vagy etanolt, és erős bázisként nátrium- vagy kálium-(rövidszénláncú)alkanolátot, például n-butilátot vagy -etilátot, vagy alkálifémhidroxidot, például nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazunk. Emellett ügyelni kell arra, hogy aminovédőcsoportokként csak olyan csoportok jönnek számításba, amelyek az (I) általános képletű vegyületek kívánt szerkezetének a megtartása mellett lehasíthatók. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R aminocsoportot jelent, úgyis előállíthatunk, hogy (IX) képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A redukciót előnyösen katalitikusán, például nemesfémkatalizátor jelenlétében, így platina vagy szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénnel végezzük. A redukciót ónnal és sósavval vagy ón(Il)-kloriddal is végezhetjük, de az itt leírt katalitikus módszerek előnyben részesülnek. A kapott (I) általános képletű vegyületekben a végtermékekben lévő szubsztituensek átalakíthatok vagy lehasíthatók, vagy a végtermékekbe szubsztituensek vihetők be. Olyan kapott (I) általános képletű vegyületek például, amelyekben R szabad aminocsoportot jelent, valamely acetilező szerrel, például acetilhalogenid vagy ecetsavanhidrid segítségével olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben R acetilaminocsoport. Az acilezést előnyösen valamely szerves bázis, például piridin vagy tercier alkilamin, így trietilamin vagy N-etildiizopropiiamin, jelenlétében hajtjuk végre. A leírt eljárásokat szokásos módon szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés közben, légköri vagy emelt nyomáson, szükség esetén valamely hígítószer, katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében, vagy anélkül hajtjuk végre. Szükség esetén a reakciókat közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában vitelezzük ki. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, akkor azok ismert módszerek szerint állíthatók elő. Ott, ahol célszerű, a kiindulási anyagokat az egyes eljárásoknál leírtuk. A (II) általános képletű ketokarbonsavakat ismert módon állítjuk elő, például olyan (II) általános képletű vegyületeknél, amelyekben R halogénatom vagy cianocsoport, halogénezéssel vagy egy cianocsoportnak valamely (X) képletű vegyületbe való, fent leírt módszerek szerint történő bevitelével, amelyeket analóg módon vitelezzük ki. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy J. D. Albright és mtsai. [J. Hét. Chem. 15, 881 (1978)] által leírt módon állíthatók elő a megfelelő ketokarbonsavból hidrazinnal való reakció útján. Hasonló módon kaphatók a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek is a megfelelő amin oké tokarbonsavakból. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek szintén, és; például a megfelelő dihidroxidietiléterekből állíthatók elő valamely savval, például hidrogénhalogeniddel való észterezéssel. Az (V) általános képletű dietiléter-származékok megfelelően szubsztituált OH—CH2—CH2—X képlett! alkoholokból élcrczésscl is kaphatók. Egy (VI) képletű kiindulási vegyületet és előállítását például a 2 207 517 számú NSZK-beli nyilvánosságraho/.atali irat ismertet. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket az első eljárásnál ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő ketokarbonsavakból hidrazinnal való reakció útján. K találmány magában foglalja olyan terápiás készítmények előállítását is, amelyek hatóanyagként valamely antitrombotikus hatású (I) általános képletű vegyületet, és valamely farmakológiailag elfogadható szilárd vivőanyagot, vagy folyékony hígítószert tartalmaznak. \ találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók valamely szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt. A vivőanyagok messzemenően igazodnak az alkalmazási területhez. Ezek a gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adhatók be. Trombózis orális kezelése különösen szilárd adagolási eg>ségformák, így tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba, amelyek előnyösen 10—90% (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak avégett, hogy az 1,0-1000 mg/kg, előnyösen 2-100 mg/kg, különösen pedig 5-10 mg/kg mennyiségű napi dózisok beadását megkönnyítsék. Az említett adagok körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűckrc vonatkoznak. Tabletták, és drazsémagok előállításához az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat szilárd, poralakú vivőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel, vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, előnyösen csúsztatószerek, így magnézium- vagy kalciumsztearát hozzáadása mellett, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal kombináljuk. A drazsémagokat ezután bevonjuk például tömény cukoroldatokkal, amelyek például még arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, de bevonhatjuk azokat könnyen' illő szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz színezékeket is adhatunk a különböző hatóanyagdózisokjelölésére. Lágy zselatinkapszulák és más zárt kapszulák példáid zselatin és glicerin elegyéből állnak, és valamely (I) általános képletű hatóanyag polietilénglikollal alkotott elegyét tartalmazhatják. Az összedugható kapszulák például egy hatóanyag szilárd, poralakú vivőanyagokkal, pékiául laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, így burgonyakemény Kővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, valamint magnéziumsztearáttal vagy sztearinsavval alkotott elegyét tartalmazzák. Egységdózisformákként rcktális alkalmazásra például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
