191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 191 076 14 6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 2 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az így kapott olaj 4,5 g-ját feloldjuk éteres sósav-oldatban, majd a kapott sót etij-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. Így 3,0 g (54%) terméket kapunk, op.: 174-176 °C. F,léniánálízis a C 1 19FN1O • IICI összegképlet alapján C(%) H(%) N (%) számított: 65,79 5,81 8,08 kapott: 65,93 I 5,75 8,00 6. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazoIt-3-il)-propil]-4-fenilpiperidin-hidroklorid előállítása 30 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,4 g 4-fenil-piperidint, 3,4 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2- benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterbe extraháljuk. Az étercs extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat feloldjuk éteres sósav-oldatban, és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metanol/éter elegyéből. így 3,0 g (53 %) terméket kapunk, op.: 213-214 °C. Elemanalízis a C21H23FN20 • HC1 összegképlet alapján: C(%) 11 (%) N (%) számított: 67,28 6,45 7,47 kapott: 67,58 6,54 7,47 7. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(3-fenilpropil)-piperidin-hidroklorid előállítása 40 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,06 g 4-(3-fenil-propil)-piperidint, 3,4 g 3-(3-klór-propil)-6- fluor-1,2-bcnzizoxazolt, 10 g őrölt kálium-karbonátot, és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 90 °C hőmérsékleten, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éterre! extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és étercs sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk meg. A kiváló anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. így 5,0 g (60%) terméket kapunk, op.: 95 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol (5 :1) elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban használt mintát, op.: 136- Í37°C. 1 Ebmanalízis a C24 H29FN20 • HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) számított: 69,13 7,25 6,72 kapott: 69,28 7,25 6,72 8. példa 4-Benzil-1 [3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]piperidin-hidroklorid előállítása 5 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 5 g 4-henzil-pipcri(lin, JO g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 50 ml dimetil-formamidbrn 4,5 órán át keverjük 70 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így előállítjuk a sót. A sót rögtön visszalúgosítjuk, így az olajat kapjuk, ezt oszlopkromatográfiásan (szilikagél, tetrahiirofurán) tisztítjuk. A tisztított olajat éteres sósavoldattal kezeljük és az így kapott sót etil-acetát/metanol elegyéből sftki istályosíliuk. így 2,8 g (31%) terméket kapunk, op.: 188-189 C. Elemanalízis a C22H25FN20 - HC1 összegképlet alapján. C(%) H(%) N (%) számított: 67,94 6,74 7,20 kapott: 67,62 6,78 7,08 9. példa 4-Metil-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]piperidin-hidroklorid előállítása 5 g 3-(3-k!ór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 2,9 g 4-metil-piperidin, 10 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 50 ml dimetil-formamidban 4 órán át 65-70 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így 4 g (55%) terméket kapunk, op.: 180—182 °C. A kapott te-méket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, ígv az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát kapjuk, op.: 189 190 °C. Ebmanalízis a C16ll2iFN20 ■ HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 61,43 7,09 8,96 kapott: 61,06 7,02 8,80 10. példa 4-(4-Klór-fenil)-l-[3-(6-fl uor-l,2-benzjzoxazol-3-il)propil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-oxalát előállítása, 30 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 3,7 g 4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tctrahidro-piridint, 4,2 g 3-(3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
