191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 191 076 16 klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 10 g nátriumhidrogén-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éter/etilacetát elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat feloldjuk éterben, szűrjük és éteres oxálsav-oldattal kezeljük. Így 5,2 g (56%) terméket kapunk, op.: 185 °C (bomlás). A kapott anyagot kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metanol (9 : lj elegyéből, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 207—209 °C. Elemanalízis a C2J12()C1FN20 (C02H)2 összeképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 59,93 4,81 6,08 kapott: 60,11 4,81 5,97 11. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(N- propionil-anilino)-piperidin-hidroklorid előállítása 9,8 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 10 g 4-(N-propioniI-anilino)-piperidin, 7,1 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 125 ml dimctil-formamidban keverjük 3 órán ál 75 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így 10 g(55%) terméket kapunk, op.: 155-160 °C. Elemanalízis a C24 H28FN302 • HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 64,63 6,55 9,42 kapott: 64,76 6,53 9,41 12. példa 4-Benzamido-l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin előállítása 3,7 g 4-benzamido-piperidin, 4,3 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 8 g nátrium-hidrogén-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 30 ml dimetilformamidban keverjük 2,5 órán át 55 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel, és éter/etil-acetát elegyével extrabáljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyag izopropil-éterrel 1,2 g (17%) terméket szolgáltat, op.: 150-151 °C. Elemanalízis a C22H24FN302 összegképlet alapján. C(%) H (%) számított: 69,27 6,34 kapott: 69,11 6,35 13. példa 8-[3-(6-Fluor-l,2-bcn7.izoxa7.ol-3-il)-propil]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dckán-hidroklorid előállítása 15 g 1,4—dioxa-8-azaspiro[4.5] dekán, 25 g 3-(3-klórpropil)-6-íluor-l,2-benzizoxazol, 29 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály keverékét 80 ml dimetilíormamidban 2 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal kezeljük, így 18 g (48%) terméket kapunk, op.: 170-173 C. A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből átkristályosíljuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 178-179 °C. Elemanalízis a Ci7H21FN203 ■ HC1 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) számítolt: 57,22 6,21 7,85 kapott: 57,45 6,13 7,88 14. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidon előállítása 51 g 8-[3-( 6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán-hídroklorid, 100ml víz, 100ml etanol és 150 ml 3 n sósav-oldat elegyét 3 órán át 75— 80 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetát/éter elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 37 g (96%) terméket kapunk olaj alakjában. IR spektrum (Xmax, CHC13): 5,88 (c = 0), 6,21 (aromás csoport). 15. példa 1 -[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-hidroxi-piperidin előállítása 5 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidin és 1,4 g nátrium-bór-hidrid 50 ml izopropanolban készített oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk metanolt, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük vízzel, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 4,5 g (90%) terméket kapunk. A kapott terméket éterből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai mintát,op.: 88—89 C. Elemanalízis a C|5I119FN20 összegképlet alapján: C(%) H (%) számított: 64,73 6,88 kapott: 64,60 6,95 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 *
