191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 J9I d'5 14 2 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat összekeverjük 100 ml vízzel, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldatlal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és éteres oxálsavoldatot adunk hozzá. A kiváló csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk, így 3,0 g (44%) terméket kapunk. A kapott terméket etil-acetát/metanol/éter (10:1:5) elegyéből átkristqlyosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op. : 188-189 °C (bomlás). Elcinanalí/.is a C2|II24lTN302 • (C02I1)2 összegképlet alapján: C(%) H (%) N(%) számított: 60,12 5,70 9,15 kapott: 59,97 5,76 9,08 9. példa 1 -[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-dihidroklorid előállítása 50 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,6 g (4-(2- hidroxi-etilj-piperazint, 6,4 g 3-(3-klór-propil)-6-fluorbenzizoxazolt, 10,0 g őrölt kálium-karbonátot és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük 90 °C hőmérsékleten, lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 10 percig 100 ml vízzel keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumol vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, éteres sósav-oldatot adunk hozzá, a kiváló csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk, így 4,3 g (57%) terméket kapunk. A kapott terméket etil-acetát/metanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 228 °C (bomlás). Elemanalízis a C,6H22FN302 • 2HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 50,53 6,36 11.05 kapott: 50,35 6,44 10,86 10. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(2- piridil)-piperazin-dihidroklorid előállítása 30 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,45 g l-(2-piridil)-pipcrazint, 3,4 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2- benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 1,5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az étercs extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, a kapott olajat feloldjuk éterben, és éteres sósav-oldattal sójává alakítjuk. A sót etil-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 235—240 °C (bomlás). Elemanalízis a Ci9H2JFN40 • 2HC1 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) számított: 55,21 5,60 13,56 kapott: 55,56 5,55 13,82 11. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propii]-4-metilpiperazin-dihidroklorid előállítása 30 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 2,0 g 4-metil-pipeiaz.ini, 4,2 g 3-(3-klór-propil)-6-lluor-l,2- benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 1,5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml vízzel 5 percig keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az étercs oldatot vízzel (2X), majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet olajjá pároljuk be, ezt éterben oldjuk és éteres sósav-oldattal sójává alakítjuk. A kapott anyagot etil-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk, így 3,2 g (46%) terméket kapunk, op.: 240 °C. A kapott terméket etil-acetát/metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 245 °C (bomlás). Elemanalízis a CiSH20FN3O • 2HC1 összegképlet alapján: C (%) H(%) N (%) számított: 51,43 6,33 12,00 kapott: 51,26 6,38 11,82 12. példa 1 [3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-n-propilpiperazin-dihidroklorid előállítása 8,1 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-bcnziz,oxazolból, 10 g 1-n-propil-piperazin-dihidrobromidból, 15 g káliumkarbonátból és néhány kálium-jodid kristályból 80 ml dimetil-formamidban készített reakcióelegyet 3 órán át 70 °C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat összekeverjük vízzel, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldatta' mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet éteres sósav-oldattal kezeljük, így 10 g (77%) terméket kapunk, op.: 250 °C (bomlás). Az analitikai vizsgálatban használt mintát etilacetát/metanol/éter elegyéből történő átkristályosítással ny érjük, op.: 262 °C (bomlás). Elemanalízis a CI71124FN30 • 2HC1 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) számított. 53,97 6,93 11,11 kapott: 54,28 6,90 11,24 13. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-n-butilpiperazin-dihidroklorid előállítása 12 g 3-(3-klór-propi!)-6-fluor-l,2-benzizoxazolból, 10 g 1-n-butil-pipcrazin-dihidrokloridból, 21 g kálium-5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
