191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

Dl 075

16

karbonátból és néhány kálium-jodid kristályból 80 ml dimetil-formamidban készített reakcióelegyet 3 órán át 70 °C hőmérsékleten keverünk, lehűtjük a kapott reakcióelegyet, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal való kezeléssel sójává alakítjuk. Etil-acetáí/metanol elegyéből történő átkristályosítás után 3,2 g (18%) terméket kapunk, op.: 260 °C (bomlás). Elcmanalízis a Ctalí2(,FNjO • 2HCI összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%)

számított: 55,10 7,19 10,71

kapott: 55,20 7,02 10,79

; 1 pároljuk be. Az olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éter/etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 5 szűrjük és a reakcióelegyet olajjá pároljuk be. Az olajat feloldjuk éterben és éteres sósav-oldattal sójává alakítjuk, niil-aectál/uictanol (5:1) elegyéből való átkristályosítás után 2,7 g (52%) terméket kapunk, op.: 255—257 °C. Elemanalízis a C22H23FN4O2 • HC1 összegképlet alapján: 0 C(%) H(%) N (%)

számított: 61,32 5,61 13,00

kapott: 61,14 5,68 12,88

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

14. példa

l-[3-(6-Fhior-l,2-bcnz.izoxazol-3-il)-propil]-4-benz.ilpiperazin-dihidroklorid előállítása

13 g 3-(3-klór-propil)-6-íluor-l,2-benzizoxazolból, 10 g 1-benzil-piperazinból, 10 g kálium-karbonátból, és néhány kálium-jodid kristályból 80 ml dimctil-formamidban készített reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be, az olajat összekeverjük vízzel, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éteres sósav-oldattal való kezeléssel 13 g (54%) termékké alakítjuk, op. : 235-240 °C. Az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát aceton/meta-Elemanalízis a C2)

H24FN30 • 2HC1

összegképlet alapján:

C(%)

H (%)

N (%)

számított: 59,16

6,15

9,86

kapott: 58,90

6,12

9,80

15. példa

1 -[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(2-oxol-benzimidazolinil)-piperidin-hidroklorid előállítása

25 ml száraz dimetil-fbrmamidhoz hozzáadunk 2,6 g

4-(2-oxo-l-benzimidazolirdl)-piperidint, 2,78 g (3-(3-kíórpropil)-6-fluor-l,2-benzizOxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és egy kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, szűrjük és a dimetil-formidos oldatot olajjá

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

2Q R jelentése az (a) általános képletű helyettesített pipernzino-csoport - ahol

Rt jelentése 1—6 szénatomos alkil-, benzil-,

2-hidroxi-etil-, piridil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos

25 alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil csoporttal helyettesített fenilcsoport — vagy a

30 (b) képletű helyettesített piperidino-csoport — gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű vegyülettcl - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott - vagy

35 a (IV) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savakccptor, helyettesítési promotor

40 és megfelelő oldószer jelenlétében 50—130 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savakceptorként alkálifém-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot, helyettesítési promotorként alkálifém-45 halogenidet és oldószerként poláros aprotikus vegyületet alkalmazunk.

4. Eljárás fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő hatású, valamint a pszichózis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját — a képletben R jelentése a tárgyi keiben megadott - a gyógyszergyártásban szokásos

55 segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

1 db rajz

9