191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 19] 375 4 Pharmacology” L, 135 (1971), Appleton-Century-Crofts, New York, N. Y.). Ebben a vizsgálatban 4 patkányból álló csoportnak 3 napon át intraperitoneálisan adagoljuk a vizsgálati vegyületeket. A vérnyomás csökkentését az adagolás utáni 3. napon mérjük. A vérnyomáscsökkentő hatást a fő artériás vérnyomás csökkenésével határozzuk meg (Hgmm-ben). A kapott eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Vegyület Adagolás (mg/kg, testsúly) Vérnyomáscsökkenés (Hginm) 1 -[3-(6-fluor-l ,2-benzi/oxazol-3-il)-propit]-4-(2-píridíl)piperazin-dihidroklorid 50 66 1 -[3-(6-fiuor-l ,2-benzizoxa-zoI-3-il)-propil]-4-fenil-piper-azin-oxalát 50 38 l-[3-(6-fluor-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]-4-[3-(trifluormetil)-fenill-piperazin-hidro-, klorid 50 66 4-(2-klór-fenil)-l [3-(6-fluor-I,2-benzizoxazol-3-il)-propil]pipcrazin-hidioklorid 50 55 1 -[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propit]-4-(2-metilfenil) -pi perazin -oxalá t 50 33 1 [3-(6-fluor-l ,2-benzizoxa-zol-3-il)-propil]-4-(4-fluorfenil)-piperazin-oxalát 50 33 guanetidin 50 20 Vérnyomáscsökkentés céljából a találmány szerinti 1-[(1,2-benzizoxazol-3-il)-propil j-piperazin-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk a megfelelő készítmény formájában 5,0—50 mg/kg testsúly mennyiségben naponta. A hatásos mennyiség különösen előnyösen mintegy 25 mg/kg testsúly naponta. Az adagolást mindig az adott szükségletnek megfelelően a szakember állítja be. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást. A találmány szerinti vegyületek hatásosak a pszichózis kezelésére is, mivel blokkolják emlősökben az apomorfin által indukált kapaszkodást. Az antipszichotikus hatást egereken, a kapaszkodási vizsgálatban határozzuk meg. Ez a módszer hasonló a P. Protais et al. által a Psychopharmacol. 50, l (1976) folyóiratban és B. Costall által az Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978) folyóiratban leírt eljárásokhoz. A vizsgálatban CK-1 hím egereket (23-27 g súlyúak) standard laboratóriumi körülmények között összezárunk. Az egereket egyenként dróthálóból készített ketrecbe (10 cmXlO cmX25 cm) helyezzük és egy órán át hagyjuk hogy megszokják, és megismerjék a környezetet, c Ezután 1,5 mg/kg apomorfint injektálunk szubkután az egerekbe. Ez az adag minden egérben 30 percen át kapaszkodást vált ki. Az antipszichotikus hatásra vizsgált 'cgyületckct az. apomorfin adagolása után 30 perccel adagoljuk intraperitoneálisan 10 mg/kg szűrővizsgálati 10 i dagban. A kapaszkodás kiértékelésére háromszor pontozzuk az eredményeket, 10, 20 és 30 perccel az apomorfin beadagolása után a következő skála szerint: 15 Kapaszkodási viselkedés Pont 4 mancs a földön (nincs kapaszkodás) 0 2 mancs a falon (ágakodás) 1 4 mancs a falon (teljes kapaszkodás) 2 2q Azokat az egereket, amelyek az apomorfin adagolása előtt is kapaszkodnak, figyelmen kívül hagyjuk a vizsgálatban. A teljesen kifejlett apomorfin által előidézett kapaszkodás esetén az állatok a ketrec falán lógnak általában 2Q mozdulatlanul, hosszabb időn keresztül. Ezzel ellentétben a csak a mozgató ideg ingerlésével kiváltott kapaszkodás csak néhány másodpercig tart. A kapaszkodás kiértékelésénél kapott pontokat egerenként összegezzük (3 értékelés alapján legfeljebb 30 6 pont lehet egerenként), a kon troli-csoport (intraperito reális hordozóanyag adagolás, szubkután apomorfin adagolás) összes pontjainak száma 100%. A lineáris regressziós analízissel kiszámítjuk 95%-os pontossággal az EDgo-érlékeket. A III. táblázatban mutatjuk be, hogy 35 némely találmány szerinti vegyüld alkalmazásával milyen mértékben csökken a kapaszkodási pontok száma. Az antipszichotikus hatásra a %-os csökkenés jellemző. 40 45 III. táblázat Vegyület Adagolás (mg/kg, testsúly) Antipszichotikus hatás (a kapaszkodási pontok számának %-os csökkenése) 50 l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propilj-4-(2-metoxifcni!)-pipcrazin-dihidroklorid 4,1 55 * 1 * * * 05 -[3 (6-fluor-l ,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]-4-(2-piridil)pipeazin-dihidroklorid 10 1 -[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-feníl- 60 piperazin-oxalál 10 l-{3-t,6-lluor-l ,2-bcit7.i/.oxa-zol-3 il)-propilj-4-[(2-oxo-lbenzimidazolinilj-piperídin-05 hidroklorid 0,14 50 31 31 50 3
