191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 191 075 6 A III. táblázat (folytatása) Adagolás (mg/kg, testsúly) Antipszichotikus hatás Vegyület (a kapaszkodási pontok számának %-os 5 csökkenése) haloperidol (összehasonlító vegyület) 0,11 50 10 tioridazin (összehasonlító vegyület) 3,5 50 sulpirid (összehasonlító vegyület) 4,5 50 15 A találmány szerinti vegyülelek antipsziehotikus hatását a vcgyületek kondicionált elhárítást blokkolóképességén is vizsgáljuk emlősökben a Sidam Avoidance Paradigm szerint, amely hasonló M. Sidman Science 118, 157 (1953) folyóiratban leírt eljárásához. A vizsgálatban hím selyemmajmokat (Saimiri sciureus) használunk. A majmokat külön ketrecekbe helyezzük legalább hat hétig a vizsgálat megkezdése előtt. Ha az állatok nincsenek a vizsgálati szobában, akkor ezekben a ketrecekben tartjuk őket és tetszés szerint adunk nekik vizet, táplálékot pedig kétszer naponta. A berendezés egyetlen fogantyúval és belső világítással ellátott vizsgálati ketrecekből (BRS/LVE) áll. Ez hangszigetelt, szellőzővel ellátott kamrába van bezárva, amely egy elszigetelt szobában helyezkedik el. A szoba olyan hangszóróval van felszerelve, amely tiszta zajt szolgáltat. A vizsgálati ketrecek alját acélrudakból álló rács képezi, az acélrudak a sokkot kiváltó forráshoz (Coulboum Instruments) kapcsolódnak. A belső fényt, a sokkolóegységeket és a választ jelző fogantyúkat BRS/LVE elektromechanikus időrelével és szabályozóval szabályozzuk. A válaszokat és a sokkokat Coulboum kiíró számlálóval és Gerbrands kumulatív rekorderrel regisztráljuk. A majmokkal gyakoroltatjuk, hogy a fogantyú ismételt lenyomásával sokk nélkül ne adjanak választ. Ha válasz nem érkezik, 20 másodpercenként (a sokk-sokk intervallum 20 másodperc: SS-20") sokkot (1,0 raA 0,5 másodpercig) váltunk ki a ketrec alját képező rácson. A fogantyú lenyomása (válasz) 20 másodpercig késlelteti a sokkot (válasz-sokk intervallum 20 másodperc: RS-20”), A válaszok a sokk késlekedése esetén nem akkumulálódnak, a sokk csak az utolsó válasz után 20 másodperccel következik be. és elkerült sok ként (SHA) a kontroll %-ában adjuk meg. Ezt úgy számítjuk, hogy a kapott sokkok számát kivonjuk a lehetséges sokkok összes mennyiségéből, amelynél válasz nem érkezett. Például 15 perc alatt összesen 45 sokk lehetséges. Ha az állat a kontroli-vizsgálat alatt 1 sokkot kapott és 23 sokkot kapott a hatóanyaggal való kezelés után, akkor az elkerült sokkok száma = (45 I)/45X 100 - 98% SHA a kontroli-vizsgálatban és (45-23)/45X100 = 49% a hatóanyag alkalmazása esetén, azaz 49/98X100 = 50% SHA a kontroll %-aban kifejezve. Mivel a majmok a vizsgálatban megfelelően viselkednek és alig néhány sokkot kapnak a hatóanyagnélküli állapotban, ha a hatóanyagnak a sokkra kifejtett hatását a sokkok %-ában akarjuk kifejezni, a kapott eredmények nem lennének arányosak a tényleges hatással. A fenti példában ennek megfelelően 2200%-os növekedés lenne a sokkokban [(23—1)X100= 2200%]. A vizsgálati vegyületeket orális in tubádéval adagoljuk 2o közvetlenül a vizsgálat előtt 1,00 cm3/kg testsúly rnenynyiségben. A vegyületeket desztillált vízben oldjuk, vagy cg> csepp Twcen-80/10 cm3 oldat adagolásával szuszpendáljuk. A vizsgálati vegyületekkel elért eredményeket a 4 órás 25 vizsgálatban elért összes hatásban adjuk meg. Az ED50- érték a csúcsaktivitás alapján számítható. A IV. táblázatban megadjuk két találmány szerinti vegyidet és két összehasonlítási alkalmazott vegyület ED50 -értekeit. 30 35 40 45 IV. táblázat Vegyület Elhárítási válasz (El)s0 mg/kg, testsúly) Menekülési válasz (ED50 m/kg, testsúly) 1-í 3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(2- me toxi-fenil)-piperazindibidroklorid 2,9 4,8 1 -[ 3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propilj-4-[(2- oxo-1 -benzimidazolinil]piperidin-hidr.oklorid 0,22 0,29 haloperidol (összehasonlító vegyület) 1,21 1,27 tioridazin (összehasonlító vegyület) 2,6 3,5 ' Minden 15. percben összesítjük a sokkok és a válaszok számát és ez képezi az alapértéket. Az állatokat addig gyakoroltatjuk, míg állandó válaszértéket adnak, legfeljebb 50 sokkot kapnak 4 óra alatt. Ha ezt elérjük, beadagoljuk a vizsgálandó vegyületeket és a megtanult elhárítási viselkedésükre kifejtett hatást vizsgáljuk, majd az eredményeket értékeljük. A hatóanyag által kifejtett viselkedést minden állatnál összehasonlítjuk a hatóanyagnélküli viselkedéssel. A meghatározott idő alatti alapméréseket, a válaszokat és a kiváltott sokkokat használjuk fel a kiértékeléshez. A válaszokat mind összesítve, mind a kontroliválaszok %-ában megadjuk. A sokkokat összességükben, A találmány szerinti l-[l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]piperazin-származékok kiemelkedő antipsziehotikus hagg tásiíak, mivel nemvárt módon kis mértékben váltanak csak ki mellékhatást (rendkívül nagy szimptomatológia) em'ősökben J. Liebman és R. Neale Psychopharmacology 68, 25 (1980) irodalmi helyen leírt eljárásához hasonló eljárásban vizsgálva. ^0 Relnőtt hím selyemmajmokat (Saimiri sciurens) külön ketrecekben tartunk és naponta kétszer tetszés szerinti mennyiségű vízzel látunk cl, ha a vizsgálati kamrán kívül tartózkodnak. A vizsgálati majmokat hetente egyszer „megtöltjük” 65 orá'isan adagolt haloperidollai, inig a hatóanyag adagoJá-4
