191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
191 075 2 A találmány tárgya eljárás új l-[3-(6-fluor-l,2,-benzizoxazol-3-il)-propil]-pipérazin- és -piridin-származékok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (1) általános képlet jellemzi. E képletben Rjelentése az (a) általános képletű helyettesített piperazino-csoport — ahol Rí jelentése 1—6 szénatomos alkil-, benzil-, 2-hidroxi-etil-, piridil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporllal, Imlogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport — vagy a (b) képletíí helyettesített piperidino-csoport. A találmány szerinti vcgyülclck a pszichózis kezelésére, fájdalomcsillapítóként és vérnyomáscsökken tőként alkalmazhatók inert segédanyagokkal összekeverve. Előnyös (I) általános képletű vegyületek, azok az l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperazinszármazékok, ahol Rj jelentése fenilcsoport vagy 1 —4 széna.tomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommnl vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, különösen előnyösek azok a piperazin-származékok, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, legelőnyösebben a benzolgyűrű 2-helyzetében. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyeknek nincsen szimmetriájuk, optikai antipódjaik és raccm alakjaik formájában fordulhatnak elő. Az optikai antipódokat a megfelelő racém alakokból ismert optikai rezolválási eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen például a bázisos aminocsoporttal rendelkező vegyületekből optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók szétválasztása vagy optikailag aktív prekurzorokból történő szintetizálás. A találmányunk szerinti vegyületek magukban foglalják a vegyületek optikai izomeijeit és racém alakjait is. A találmányunk szerinti új (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit - a képletben R jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 3-(3-klórpropil)-6-f!uor-l,2-benzizoxazolt egy könnyen hozzáférhető (III) általános képletű piperazin-származékkal — a képletben Rí jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, 2-hidroxietil-, piridil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport - vagy a szintén könnyen hozzáférhető (IV) képletű 4(2- oxü-I-benzimidazolinil)-piperidin-származékkal kondenzáljuk a 257 698. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt szintézis szerint, majd a kapott terméket savaddíciós sóvá alakítjuk. A kondenzálást általában úgy hajijuk végre, hogy a (II) képletű halogenidet a (III) általános képletű piperazin-származékkal — a képletben Rj jelentése a már megadott — vagy a (IV) képletű piperidin-származékkal kezeljük savakceptor, helyettesítési promotor és megfelelő oldószer jelenlétében, Savakceptorként például alkálifém-karbonátokat és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium2 karbonátot, lítiurn-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Előnyös a kálium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. A helyettesítési promotor például alkáiifém-haiogenid, így nátrium-jodid, kálium-jodid, nátriumbromid vagy kálium-bromid. Előnyös a kálium-jodid. Az alkalmazott oldószer poláros, aprotikus vegyület lehet, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid. Előnyös a dimetil-formamid. A kondenzációs reakció hőmérséklete nem nagyon kritikus. A reakciót célszerűen 50—130 °C hőmérsékle'en folylaljuk le, hogy megfelelő átalakulást érjünk cl. Előnyösen 70—110 °C hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapítóként használhatók. Ennek megfelelően csökkentik emlősök fájdalmát, ezt egerekben a fenilpara-kinon által előidézett vonagkísi vizsgálatban mutatjuk be, mely a fájdalomcsillapító hatás standard vizsgálati módszere [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1957)]. Az. I. táblázatban bemutatjuk néhány (I) általános képierű vegyület fájdalomcsillapító hatását. A hatást abban a szubkután adagolt dózisban adjuk meg, amely a fenilpara-kinon által indukált vonaglást emlősöknél 50%-ban gátolja. I. táblázat Vegyület Fájdalomcsillapító hatás ED50 (mg/kg) 1 -[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazindihidroklorid 5,2 l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-(2-piridil)-piperazin-dihidroklorid 0,8 1 -[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-fenil-piperazin-oxalát 1,8 1 [3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-[(2-oxo-l-benzimidazolinil)]piperidin-hidroklorid 5,2 propoxifen 3,9 pentazocin 1,3 A fájdalomcsillapító hatás elérése céljából az ilyen kezelést kívánó betegnek orálisan, parenterálisan-vagy intravénásán 0,1-50 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot adagolunk naponta a megfelelő készítmény formájában. A különösen hatásos mennyiség mintegy 10—25 mg/kg testsúly naponta. Az adagolást mindig az adott szükségletnek megfelelően a szakember-állítja be. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, találmányunk szempontjából nem jelentenek, korlátozást. A találmány szerinti vegyületek az emlősök vérnyomását is csökkentik, így vérnyomáscsökkentőként is alkalmazhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magasvérnyomású patkányokon mérjük az indirekt farokvénaleszorításos módszerrel (A. Schwartz, Ed., „Methods in 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
