191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066 2 Habár a fentiekben ismertetett eljárás alkalmas a jelen találmány szerinti vegyületek előállítására, kollégánk, Pierre Dextraze feltalált egy új eljárást, amellyel szintén elő lehet állítani az (I) általános képletű vegyületeket. Ezt az eljárást, amely a jelen bejelentéssel összefüggő, és azzal egyidejűleg benyújtott amerikai szabadalmi bejelentésben szerepel, az alábbiakban és a példákban ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló ezen eljárás során valamely (IV) általános képletű, ahol R15 jelentése a fenti, R2/ jelentése a fenti, azonban anionos töltéstől eltérő, és L jelentése valamely ismert lehasadó csoport, mint például toluolszulfoniloxi-, p-nitro-benzolszulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport vagy halogénatom, köztiterméket valamely semleges oldószerben, bázis jelenlétében valamely (VII) általános képletű, ahol A és a (VII) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése a fenti, és X jelentése valamely anion, merkapto-származékkal reagál ta tjük, és így (II) általános képletű, ahol R2, A, R15, továbbá a (II) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport, valamint X jelentése a fenti, karbapenem-származékot állítunk elő, majd kívánt esetben az R2 karboxil-védőcsoportot eltávolítva a megfelelő, védőcsoportot nem viselő (I) általános képletű vegyülethez vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójához jutunk. Ebben az eljárásban a (IV) általános képletű köztitermékeket alkalmazzuk, amelyeket - amint ezt a fentiekben említettük - például a 38 869 és az 54 917 számú európai szabadalmi bejelentésekben írtak le, és amelyeket az ott megadott általános módszerekkel lehet előállítani. L jelentése valamely szokásos, ismert lehasadó csoport (a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben X csoport), mint például klór-, bróm- vagy jódatom, benzolszulfoniloxi-, p-toluölszulfoniloxi-, p-nitro-benzolszulfoniloxi-, metánszulfoniloxi-, trifluor-metánszulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-, vagy bisz(triklór-etoxi)foszfoniloxi-csoport. Előnyös lehasadó csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport. A (IV) általános képletű köztitermékeket általában in situ (a reakcíóelegyben) állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III) általános képletű, ahol R15 és R2 jelentése a fenti, köztiterméket valamely alkalmas, R0-—L általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. Azon (IV) általános képletű, előnyös köztiterméket, ahol L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű keto-észtert valamely semleges szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében, körülbelül -20 °C és +40 °C közötti, és legelőnyösebben körülbelül 0 °C hőmérsékleten, difenil-klór-foszfát körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Kívánt esetben a (IV) általános képletű köztiterméket elkülöníthetjük, de kényelmesen elkülönítés és tisztítás nélkül használhatjuk a következő reakciólépésben. A (IV) általános képletű karbapenem-vázas köztiterméket valamely (VII) általános képletű, ahol A és a (VII) általános képlet részét képező (g) általános képletű csoport jelentése a fenti, és X jelentése valamely anion, kvaternerezett merkapto-származékkal reagáltatjuk. A reakciót valamely semleges oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril és dimetil-formamid elegyében, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és víz elegyében, acetonitril és víz elegyében vagy acetonban végezzük, bázis jelenlétében. A bázis anyagi minősége nem döntő jelentőségű. Alkalmas bázisok például a nátrium-hidroxid, diizopropil-etil-amin, 1,8- diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én, 1,5-diazabiciklo[4.7.0]non-5-én, és a tri( 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilj-aminok, mint például a trietil-amin, tributilamin vagy tripropil-amin. A (IV) általános képletű kö/ titermék és a (VII) általános képletű merkaptoszármazék reakcióját széles hőmérsékleti határok között végezhetjük, például - 15 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, azonban előnyösen körülbelül - 15 °C és + 15 °C közötti, és legelőnyösebben 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A (IV) általános képletű köztitermék és a (VII) általános képletű kvaterner merkapto-származék reakciójával előállított karbapenem-származékhoz egy anion is tartozik (például difenoxi-foszfát, klorid vagy más, a kvaterner merkapto-származékból leszármaztatható anion), amelyet az eljárás ezen szakaszában helyettesíthetjük valamely más anionnal, például valamely olyan anionnal, amely gyógyészatilag inkább elfogadható, ezt a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy az aniont a védőcsoport lehasítására szolgáló reakciólépés során távolítjuk el. Ha a kvaternerezett karbapenem-származék és az anion oldhatatlan terméket képez, akkor ez a termék a keletkezése során kikristályosodhat, és szűrés útján, tiszta állapotban elkülönithető. A kívánt karbapenem-vázas termék előállítása után a (II) általános képletű vegyületről az R2 karboxil-védöcsoportot kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogénezés útján távolíthatjuk el. Például a p-nitro-benzil-csoportot, a (II) általános képletű köztitermék valamely alkalmas oldószerben, mint például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, dietil-éter és puffer-oldat elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldat és izopropanol elegyében vagy más, hasonló oldószerekben, valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók •jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1 x 105 Pa és 4 x 105 Pa közötti nyomáson hidrogénezésével távolíthatjuk el. Az allilcsoportot mint védőcsoportot valamely alkalmas aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy dietiléterben olyan katalizátor segítségével távolíthatjuk el, amely valamely palládium-vegyületböl és trife-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
