191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066 2 nil-foszfinból áll. Hasonló módon, más szokásos, ismert karboxil-védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel távolíthatunk el. A (VII) általános képletü merkapto-származékokat például a (VIII) általános képletű, ahol A jelentése a fenti, és a (VIII) általános képlet részét képező (b") általános képletü csoport valamely egygyűrűs, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely a gyűrűben egy kvaternerezhető nitrogénatomot tartalmaz, és amely az A csoporthoz a gyűrű valamely szénatomján keresztül kapcsolódik, megfelelő acetil-merkapto-származékból állíthatjuk elő. E célból az acetil-merkapto-származékot úgy kvaternerezzük, hogy valamely semleges szerves oldószerben, mint például dietil-éterben, diklór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy ezek keverékében, valamely alkalmas, R5—X' általános képletű, ahol R5 jelentése a fenti, és X' jelentése valamely szokásos, ismert lehasadó csoport, mint például halogénatom (klór-, brómvagy jódatom) és legelőnyösebben jódatom), vagy szulfoniloxicsoport, mint például meziloxi-, toziloxicsoport vagy triflátcsoport, alkilezőszerrel reagáltatjuk. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, előnyösen körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (IV) általános képletü karbapenem-vázas köztitermékkel való reagáltatás előtt a kvaternerezett acetil-merkapto-származékot savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálva állítjuk elő a (VII) általános képletü kvaternerezett merkapto-származékot. Ezt a hidrolízist előnyösen közvetlenül a (IV) általános képletü köztitermékkel való reakció előtt végezzük el, hogy ezáltal a lehető legkisebb mértékűre csökkentsük a viszonylag kevéssé stabil (VII) általános képletü kvaternerezett merkapto-származék bomlását. Az oldószerek megfelelő megválasztásával elvégezhetjük ezt a reakciósort a (III) általános képletű köztitermékből kiindulva egészen az (I) általános képletű végtermékig anélkül, hogy az egyes köztitermékeket elkülönítenénk („one-pot” módszer). Ezt az eljárásváltozatot szemlélteti az alábbi, 22. példa. Más ß-laktümvüzas antibiotikumokhoz hasonlóan az (I) általános képletű vegyületeket is önmagában ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk, amely sók a jelen találmány céljait tekintve lényegében egyenértékűek a nem só formájában levő vegyületekkel. így például feloldhatunk valamely (I) általános képletű vegyüleletet, ahol R2 egy anionos töltés, valamely alkalmas semleges oldószerben, és hozzáadhatjuk valamely gyógyászatilag elfogadható sav 1 egyenértéknyi mennyiségét. A kívánt savaddíciós sót önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kicsapással, fagyasztva szárítással vagy más, hasonló módszerekkel különíthetjük el. Ha az adott (I) általános képletű vegyületben további bázikus vagy savas csoportok vannak jelen, akkor ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sóit hasonló módon, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) általános képletü vegyületek optikai izomerjeik vagy ezek epimer keverékei formájában keletkezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen optikai izomerre és epimer keverékekre. így például az oldallánc egyes szénatomja lehet R- vagy S-konfigurációjú, és az ezáltal létrejövő izomerek, valamint ezek epimer keverékei szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Valamely olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése ismert karboxil-védőcsoport, átalakíthatunk valamely olyan megfelelő (I) általános kép'etű vegyületté, ahol R2 jelentése anionos töltés, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójává. Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben erős antibiotikus hatást mutatnak . Ezáltal e vegyületeket felhasználhatjuk az állatok takarmányában a növekedést elősegítő adalékanyagokként, élelmiszerek konzerválószereiként, az ipari eljárások során baktériumölő anyagokként, például a papírgyárakban a vízoldható festékekben vagy mosóvizekben, amelyekben e vegyületek í káros baktériumok növekedését meggátolják, többek között továbbá fertőtlenítőszerekként az orvosi és fogorvosi műszereken a káros baktériumok növekedésének meggátlására vagy e b - tóriumok elpusztítására. E vegyületek különösen alkalmasak azonban a Gram-pozitiv vagy Grum-negatív baktériumok által embereken és állatokon előidézett fertőző betegségek kezelésére. A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmények formájában, amely készítmények a karbapenem-vázas hatóanyagon kivid valamely gyógyászatilag elfogadható vivőany igot vagy hígítószert tartalmaznak. E vegyületeket többféle úton adagolhatjuk, a legfontosabb adagolási módok az orális (szájon át való), a helyi és a parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), vagyis intravénás (a vénán keresztül való) és intramuszkuláris (az izomba való) adagolás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, ilyenek például a kapszulák, tabletták, porok és más, hasonlók, vagy pedig cseppfolyós halrnazállapotúak, ilyenek az oldatok, szuszpenziók es emulziók. E vegyületeket előnyösen injekció formájában adagoljuk, az injekciós készítményeket alkí Imazhatjuk ampullákban mint dózis-egységforriákban, valamint több dózist tartalmazó kiszerelésben. E készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerformák kialakításához szükséges szereket, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és diszpergálószereket. E készítmények lehetnek azonnal felhasználható formában, vagy pedig por formájában, amely utóbbiból az adagolás előtt valamely alkalmas vivőanyaggal, mint például steril vízzel állíthatjuk elő az injekciós készítményt. Az alkalmazott dózis nagymértékben függ az adó t hatóanyagtól, a készítmény formájától, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
