191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 2 191066 adagolás módjától, a beteg állapotától, valamint attól, hogy melyik mikroorganizmus okozta a fertőzést, és ez a szervezet mely részét támadta meg. A kezeléshez használt dózist és az alkalmazás módját a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Általában azonban e vegyületeket emlősöknek parenterá-; lisan vagy orálisan, naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 5 mg és 200 mg közötti menynyiségben adagoljuk. A vegyületeket általában osztott dózisokban, például naponta három vagy négy 0 alkalommal adjuk be. A jelen találmány szerinti karbapenem-származékok mind in vitro, mind in vivo körülmények között kimutatható, erős, széles spektrumú baktériumellenes hatásának, valamint kismértékű toxicitásának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány, a jelen találmány szerinti, jelenleg előnyösnek tekintett karbapenem-származék hatástani adatait. IN VITRO HATÁS KIMUTATÁSA MIC (pg/ml) . Mikroorganizmus (la) N-formimidoiltienamicin K. pneumoniae A-9664 0,25 0,13 K. pneumoniae A20468 0,25 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 P. vulgaris A 21559 0,13 0,03 P. morganii A 15153 0,13 0,13 P. rettgeri A 22424 0,25 0,25 S. marcescens A 20019 0,13 0,03 E. cloacae A-9569 0,13 0,06 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A-9843A 4 1 P. aeruginosa A 21213 1 0,25 H. influenzae A-9833 16 16 H. influenzae A 20178 32 32 H. influenzae A 21518 16 32 H. influenzae A 21522 8 32 B. fragilis A 22862 0,03 0,016 B. fragilis A 22053 0,03 0,06 B. fragilis A 22696 0,25 0,13 B. fragilis A 22863 0,03 1 Az (la) és (Ib) képlet karbapenem-származékok egy-egy mintáját vízben feloldjuk, az oldatot tápta- 33 lajjal hígitjuk, és az alábbi táblázatban megadott mikroorganizmusokat ezen oldat jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A hígíttysos módszerrel meghatározott, mikrogramm/ milliliterben kifejezett minimális gátló koncentrá- 30 ció (MIC) értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Összehasonlító vegyületként N-formimidoiltienamicint használunk. Az (la) képletü karbapenem-származék in vitro 35 baktériumellenes hatása MIC (pg/ml) Mikroorganizmus (la) N-formimidoiltienamicin S. pneumoniae A-9585 0,25 0,004 S. pyogenes A-9604 0,06 0,001 S. aureus A-9537 0,13 0,004 S. aureus (+ 50% szérum) A-9537 0,03 0,016 S. aureus (Penicillinre rezisztens) A-9606 S. aureus (Meticillinre rezisztens) 0,06 0,008 A 15097 4 0,5 S. faecalis A 20688 0,5 0,5 E. coli (hígítás: 10"4) A 15119 0,06 0,016 E. coli (hígítás: 10 3) A 15119-0,03 E. coli (hígítás: 10-2) A 15119-0,06 S. pneumoniae A-9585 0,25 0,004 S. pyogenes A-9604 0,06 0,001 S. aureus A-9537 0,13 0,004 S. aureus + 50% szérum A-9537 0,03 0,016 S. aureus (penicillinre rezisztens) A-9606 S. aureus (meticillinre rezisztens) 0,06 0,008 A 15097 4 0,5 S. faecalis A 20688 0,5 0,5 E. coli (hígítás: 10“4 A 15119 0,06 0,016 E. coli (hígítás: 10“3) A 15119-0,03 E. coli (hígítás: 10~2) A 15119-0,06 E- coli (hígítás: 10”4) A 20341-1 0,03 0,03 E. coli (hígítás: 103) A 20341-1-0,03 E. coli (hígítás: 10 2) A 20341-1 0,13 65 Az (Ib) képletü karbapenem-származék in vitro baktériumellenes hatása Mikroorganizmus MIC (la) (Pg/ml) N-formimidoiltienamicin S. pneumoniae A-9585 0,001 0,002 S. pyogenes A-9604 0,001 0,002 S. aureus A-9537 0,004 0,004 S. aureus + 50% szérum A-9537 0,016 0,016 S. aureus A-9606 (Penicillinre rezisztens) 0,008 0,008 S. aureus A-15097 (Meticillinre rezisztens) 8 4 S. faecalis A 20688 0,25 0,5 E. coli A 15119 0,016 0,016 E. coli A 20341-1 0,016 0,03 K. pneumoniae A 9664 0,06 0,06 K. pneumoniae A 20468 0,13 0,13 P. mirabilis A 9900 0,03 0,06 P. vulgaris A 21559 0,016 0,03 P. morganii A 15153 0,06 0,13 P. rettgeri A 22424 0,13 0,13 S. marcescens A 20019 0,03 0,03 E. cloacae A 9659 0,13 0,06 E. cloacae A 9656 0,25 0,06 P. aeruginosa A 9843A 8 1 P. aeruginosa A 21213 2 0,25 IN VIVO HATÁS KIMUTATÁSA Az (la) képletü karbapenem-származék és az N- formimidoil-tienamicin in vivo gyógyászati hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázatban feltüntetett mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd a két vegyületet intramuszkulárisan beadjuk az állatoknak. Az alábbi táblázatban feltüntetjük a PDS0- értékeket (a PDS0-érték az a mg/kg-ban kifejezett dózis, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi a fertőzéstől). Az egereket az E. coli A-15119 és K. pneumoniae A 9964 esetében 1, illetve 3,5 órával a fertőzés után, a többi mikroogaznizmus esetében pedig 0, illetve 2 órával a fertőzés után, intramuszkulárisan kezeljük; minden vizsgálathoz 5-5 egeret használunk. 12
