191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

1

191 066

2

Intramuszkulárisan adott hatóanyagok védöhatásának kimutatása fertőzött egereken

Fertőzés

(a bevitt PDjo/kezelés, mg/kg

Mikroorganizmus

mikroorganizmus

sejtek

száma)

(la)

N-formimidoiltienamicin

P. mirabilis A-9900

3,6 x 106

3,3

3*/15*

P. aeruginosa A-9843a

5,5 x KP

0,3

0,5”

P. aeruginosa A-20481

5,4x io*

0.63

0,4*

P. aeruginosa A-20599

1,4 x 105

0,7

0,18*

S. aureus A-9606

6,6 x |08

0,09

0,07'

S. Páccá lis A-20688

2,3 x I08

3,3

2,8*

E. coli A-I5II9

6,2 x |08

0,6

2,5*

K. pneumoniae A-9964

5,1 xio8

2,5

2,2*

= Irodalmi adatok.

TOXICITÁS

Az (la) képletű karbapenem-származék toxicitását egereken intrakraniális (a koponyába való) adagolás útján határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel:

Intrakraniális toxicitás egereken

5 Vegyüld

LDS0*

mg/kg

Klinikai

toxikus tüneteket még nem okozó, legmagasabb dózis, mg/kg

(la)

14

5

10 N-formimidoil-tienarricin

32

5

* = Vegyületenként 25-25 egéren elvégzett mérés átlaga.

15

INTRAMUSZKULÁRIS ADAGOLÁS UTÁN MÉRHETŐ VÉRSZINTEK MEGHATÁROZÁSA EGEREKEN

20

Egereknek 20 mg/kg dózisban intramuszkulárisan beadjuk az (la) képletű karbapenem-származékot, valamint az N-formimidoil-tienamicint, és meghatározzuk a vérszintértékeket és a felezési 25 időket. A vegyületeket 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldva adjuk be. Az alábbi táblázatban megadott értékek egy-egy mérésből származnak, vegyületenként négy egeret használunk.

Vegyület

Vérszint, pg/ml a beadás után

Felezési Görbe idő alatti

10

20

30 45 perccel

60

90

*1/2’

perc

terület, pg. óra/ml

(la)

14

10,8

6,8

2,6

0,8

0,6

10

6,3

N-formimidoiltienamicin

12,6

9,9

7,3

2,6

0,7

0,3

9

6

A VIZELETTEL KIÜRÜLT HATÓANYAG 40 MENNYISÉGE

Az (la) képletű karbapenem-származék és az N-formimidoil-tienamicin vizelettel kiürült menynyiségét egereken határozzuk meg, a hatóanyagokát 20 mg/kg dózisban, intramuszkulárisan adagoljuk. A hatóanyagokat 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldva adjuk be. Az alábbi táblázatban megadott értékek egy-egy kísérlet eredményei, vegyületenként négy egeret használunk.

A vizelettel kiürüli hatóanyag mennyisége, 20 mg/kg intramuszkulárisan adott hatóanyag esetében, egereken

A vizelettel kiürült hatóanyag mennyisége a beadott dózis %-ában Vegyüld az első

0-3 3-6 6-24 0,24

órában

(Üö 26J (Û Öj 26,7 ±6,7 60

N-íormimidoil- 12j 0,l <0,| 12,2±3,6

ticnamicin

7 O VÁBBI HA TÁSTA NI A DA TO K IN VITRO HATÁS KIMUTATÁSA

Az alábbi táblázatokban megadott (a megfelelő példa számával azonosított) karbapenem-származékok mintáit vízben oldjuk, az oldatokat táptalajjá* hígítjuk, és az alábbi táblázatokban megadott m kroorganizmusokat ezen oldatok jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A hígííásos módszerrel meghatározott, gg/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket az alábbi táblázatokban adjuk meg. Összehasonlító vegyületként N-formimidoil-tienamicint használunk.

13