191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 A karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolításával, majd kívánt esetben észterezéssel a kívánt I általános képletű vegyületekhez jutunk. Az észterezési eljárásokat a példákban szemléltetjük. Más módszerek állnak rendelkezésre egy X általános képletű intermedier I általános képletű vegyületté való átalakítására. Egy X általános képletű vegyületet például N-metil-N-(trimetil-szilil)(trifluor)-acetamiddal (MSTFA) és valamilyen szilánnal, például trimetil-szilil-jodiddal reagáltatva az „A]” és az „Y6” csoportok lehasadnak, és a megfelelő 3-(trimetil-szilil)-amino-vegyületet kapjuk, amely az előbb leírt eljárások alkalmazásával acilezhető. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló másik reakcióút a X általános képletű vegyületek közvetlenebb szintézise. Egy III általános képletű N-védett-aminosavnak egy IXa általános képletű vegyület N-hidroxi-ftálimiddel majd ezt követően hidrazinnal való reagáltatásával keletkező termékkel végzett reakciója egy XV általános képletű vegyületet eredményez. Az előbbiekben leírt eljárásokat követve a XV általános képletű vegyület hidroxilcsoportja átalakítható valamilyen kilépő csoporttá, és a kapott termék ciklizálása a megfelelő X általános képletű vegyületet szolgáltatja. A II általános képletű kiindulási anyagok a szakterületen szokásos eljárások alkalmazásával könynyen előállíthatok ; lásd például Synthesis, 216. old. (1979) és J. Org. Chem. 44, 3967 (1979). I. példa [3S( Z ) ]-[3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino ) -acetil ]-amino }-2-oxo-1 -azetidiniloxi ]ecetsav-lerc-butil-észter A) 0-[(terc-Butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amin. 57,5 g (0,28 mól) diciklohexil-karbodiimid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0- 5 °C-on hozzácsepegtetjük 66,9 g (0,28 mól) N-a(benziloxi-karbonil)-L-szerin, 42,0 g (0,28 mól) 1- hidroxi-benztriazol-hidrát és 41,2 g (0,28 mól) terc-butil-(amino-oxi)-acetát 1,4 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot (diciklohexil-karbamid) kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás, majd ezt követő szűrés után bepárolva olajat kapunk nyerstermékként, amely dietil-éter és petroléter (1 : 2) arányú jéghideg elegyével kezelve megszilárdul. Kitermelés: 83,6 g ; olvadáspont : 64-68 °C. B) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 - azetidinil-oxij-ecetsav-terc-butil-észter. I. módszer: 26,2 g (0,1 mól) trifenil-foszfint adunk 36,8 g (0,1 mól) Ó-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-N-[N-a(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amin 500 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához. Az elegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20,9 ml (0,15 mól) trietil-amin és 9,7 ml (0,1 mól) szén-tetraklorid 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, 4 pH-jú vizes citrát/sósav pufferoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert utána csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen dietil-éter/etil-acetát (2 : l)eleggyelkromatografáljuk. A terméket dietil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 20,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 87—88 °C. II. módszer. 4,75 g (60 mmól) vízmentes piridint adunk i 1,05 g (30 mmól) 0-[(terc-butoxi-karbonil):netil]-N-[N-a-(benziloxi-karbonil)-L-szeril]-hidroxil-amin 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához. Az elegyhez 0 °C-on hozzácsepegtetjük 6,8 g (60 mmól) metánszulfonil-klorid 6 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, jeges vízbe öntjük, és ismételten extraháljuk diklórmetánnal. Az egyesített szerves réteget kétszer mossuk híg sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, vízzel, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás után olajat kapunk, amely dietil-éterrel elkeverve megszilárdul. Kitermelés 9,4 g ; olvadáspont 92-94 °C. Ezt a terméket egy másik kísérletből származó termékkel egyesítve (összesen 11,2 g ; 26 mmól anyagot) 50 ml vízmentes acetonban oldva belecsepegtetjük 21,1 g (0,15 mól) vízmentes káliumkarbonát és 100 ml aceton visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójába. Az elegyet élénken keverjük, és 1,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként, amelyet dietil-éter/petroléter elegyből átkristályositva 7,41 g 82-85 °C olvadáspontú anyaghoz jutunk. C) [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-terc-butil-észter. 1,4 g (4,0 mmól) (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-terc-butilésztert oldunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 1 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 20 perc múlva kiszűrjük, és hozzáadjuk az oldathoz 4,4 mmól (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)ecetsav, 0,15 g (1,0 mmól) 1-hidroxi-benztriazolhidrát, 0,81 g (4,4 mmól) diciklohexil-karbodiimid és 30 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét. A reakcióelegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
