191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 61. példa {3S-[ 3a(Z),4ß ]}-[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)-( metoxi-imino ) -acetil ]-amino }-4-metil~2-oxo-1 - -azetidiniloxi]-ecetsav-[( 1-etoxi-karboniloxi) - -etil]-észter A 60. példa eljárását követve, de a ciklopentil-(lklór-etil)-karbonátot etil-( 1 -jód-etil)-karbonáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 120-125 °C (bomlás). 62. példa {3S-[ 3a(Z),4ß]}-{3-{[ ( 2-Amino~4-tiazolil)~ ( metoxi-imino)-acetil ]-amim }-4-me til-2-oxo-lazetidiniloxi]-ecetsav- ( terc-butil) -észter {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-nátriumsó 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához cseppenként 4,14 g terc-butil-(jód-acetát)-ot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk jéghideg vízzel, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és jéghideg nátrium-klorid oldattal, és kalcium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban való ledesztillálása után a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 77 °C (bomlás). 63. példa {3S-[ 3a(Z) ,4ß ]}-[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)~- ( metoxi-imino ) -acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-mononátriumsó 0,33 g trietil-amin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát belecsepegtetjük 0 °C-on 0,33 g (3S-cisz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-só és 0,35 g (Z)-(2- amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 - hidroxi-benztriazol)-észter 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatába, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml butanolban szuszpendáljuk, és hozzáadjuk 0,55 g nátrium-(2- etil-hexanoát) 10 ml butanollal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszáig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, butanollal és dietiléterrel mossuk, és utána vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. HP-20 gyantán vízzel eluálva végzett fordított fázisú kromatografálás és a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 0,14 g; 170 °C felett bomlik. 64. példa {3S-[ 3a(Z) ,4ß ]}-2-( {[ l-(2-Amino-4-tiazolil)-2- {[ l-(karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2-oxo-etilidén ]-amino}-oxi]-2-metil-propionsav-dinátriumsó A) {3S-[3a(Z),4ß]}-2-[{[ 1 -(2-Amino-4-tiazoliI)-2- {[ 1 -(karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-oxi]-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-mononátriumsó. 1,3 ml MSTFA-t adunk 0 °C-on 0,63 g (3S-cisz)(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav(trifluor-acetát)-só 10 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához, és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és ezt az oldatot 0 “C-on hozzáadjuk 0,97 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{I2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav, 0,34 g (1-hidroxi-benztriazol) és 0,45 g diciklohexilkarbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyehezv amelyet 50 °C-on 2 óra hosszáig reagáltatunk. Éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, utána a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jéghideg vizet és dietil-étert adunk, és a pH-t 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk. A szerves réteget és az oldatlan anyagokat elválasztjuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. HP-20 gyantán vízzel és víz/aceton (7 : 3) eleggyel végzett olszlopkromatografálás 0,56 g tiszta terméket szolgáltat, amelynek olvadáspontja > 168 °C (bomlás). B) {3S-[3a(Z),4ß]}-2-[{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 - (karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-oxi]-2-metil-propion sa v-dinátriumsó. 0,29 g (0,47 mmól) fagyasztva szárított {3S[3a(Z),4ß]}-2-[{[ 1-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[ 1- (karboxi-metoxi)-4-metil-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino}-oxi]-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter-mononátriumsót szuszpendálunk - 10 °C-on 2,1 ml trifluor-ecetsav és 0,21 ml anizol elegyében. A trifluor-ecetsavat 10 perc 0 °C-on végzett keverés után vákuumban ledesztilláljuk (furdőhőmérséklet < 5 °C). Dietilétert és jéghideg vizet adunk hozzá, és a pH-t 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével 6,5-re állítjuk. A vizes réteg fagyasztva szárítása után a nyersterméket HP-20-on vízzel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 0,16 g. Bomlás >60°C. 65. példa {3 S-[ 3a(Z),4ß ]h[ 3- {[(2- A mino-4-tiazolil) - - ( metoxi-imino ) -acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-{[ ( l-etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter A) Bróm-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter. 330 g (1,6 mól) bróm-ecetsav-(l-etil-propil)észtert oldunk 300 ml dimetil-formamidban. Keve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
