191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 rés közben apránként hozzáadunk 142 g brómecetsav-káliumsót, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük. Utána 1 liter jéghideg vízbe öntjük, és 500 ml. dietil-étert adunk hozzá. Vízzel, nátriumhidrogén-karbonát oldattal való mosás és magnézium-szulfáttal való szárítás után a dietil-étert ledesztilláljuk. Desztillációval 156 g kiindulási észtert nyerünk vissza és 103,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. [Forráspont 160-162 °C 1,6 kPa (12 mmHg) nyomáson], B) (3S-íramz)-f3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4- -metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter. 21,6 g (3S-íransz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-1 -hidroxi-4-metil-2-azetidinont oldunk 250 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 0 °C- on 26,7 g bróm-ecetsav-{[(l-etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észtert majd 17 ml trietil-amint. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük, és a dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána háromszor jeges vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 35,6 g dm szerinti vegyületet kapunk olajként. C) (3S-transz)-(i-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter. (3S-fransz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-{[( 1 -etilpropoxi)-karbonil]-metil}-észtert oldunk diklórmetánban. Lassan hozzáadunk - 10 °C-on 50 m.l trifluor-ecetsavat. A hőmérsékletet 20 percig- 10 °C-on tartjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 13 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. D) {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-{[( 1 -etil-propoxi)-karbonil]-metil}-észter. 6 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-iminojecetsavat oldunk 100 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 5 ml trietil-amint és - 25 °C-ra való lehűtés után 6,2 ml difenil-foszforil-kloridot. Az elegyet - 25 °C-on 50 percig keverjük, és utána — 25 °C-on hozzáadjuk 13 g (3S-/ramz)-(3-amino-4-metil-2-oxö-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-{[( 1 -etil-v propoxi)-karbonil]-metil}-észter és 21 ml trietilamin 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet -25 °C-on 2,5 óra hosszáig * keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, jeges vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét jeges vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ismét bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd habként, amelyet hexánnal kezelünk. A kitermelés 8,7 g termék, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat szerint 85%-os tisztaságú; olvadáspont 76-80 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletü (3-amino-2-oxol-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok - a képletben R, hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxijkarbonil-, benziloxi-karbonil-csoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, (amino-tiazolilj(1-4 szénatomos alkoxi-iminoj-acetil-csoport, alfa[4-(l 4 szénatomos alkil)-2,3-dioxo-piperazinokarbonil-amino]-fenil-(l-4 szénatomos alkiljkarbonil-csoport, (amino-tiadiazolil)-(l-4 szénatomos alkoxi-iminoj-acetil-csoport, (amino-piridilj(1-4 szénatomos alkoxi-iminoj-acetil-csoport, (1-4 széné tomos alkoxi-benziloxij-karbonil-amino-fenil-aoetil-csoport, (amino-tiazolil)-[karboxi-( 1 -5 széné tomos alkoxi)-imino]-acetil-csoport, (aminotiazo!il)-alfa-[(difenil-metoxi)-karbonil-( 1-5 szénatomos alkoxij-iminoj-acetil-csoport, dihalogénpiridl-tio-acetil-csoport ; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyikük 1-4 szémitomos alkiltiocsoport és a másik hidrogénatom -valamint 1-7 szénatomos alkilésztereik, difenilmeti!-észtereik, 2-8 szénatomos alkanoiloxi-metilésztereik, 2-5 szénatomos alkenilésztereik, 2-5 szénatomos alkinilésztereik, 3-6 szénatomos cikloalkilésztereik, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 —4 szénatomos alkilj-észtereik, 1-4 szénatomos halogén-alkil-észtereik, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkilj-észtereik, (3-6 szénatomos cikloalkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkilj-észtereik és (3-7 szénatomos alkoxij-karbonil(1-4 szénatomos alkilj-észtereik, valamint sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) egy VIII általános képletü vegyületet - a képletben R', aminocsoportot védő csoport és R2 a tárgyi körben meghatározott - egy IX általános képletü ecetsavszármazék - R3 és R4 a tárgyi körben meghatározott - reakcióképes származékával reagálhatunk, vagy b) egy XV általános képletü vegyületet - R2, R3 és R4 a tárgyi körben meghatározott, R , aminocsoportot védő csoport és Y6 a tárgyi körben meghatározott észtercsoport - ciklizálunk, kívánt esetben - ha R, a tárgyi körben Rj jelentésére megadott aminocsoportot védő csoporttól eltérő - a védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben olyan kapott I általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatom, R!—OH általános képletü savval - Rj a tárgyi körben meghatározott a hidrogénatom kivételével - vagy reakcióképes származékával acilezünk, kívánt esetben egy kapott észtert szabad savvá alakítunk, egy szabad savat a tárgyi körben meghatározott észterévé alakítunk, kívánt esetben az I általános képletü vegyület sóját képezzük. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletü vegyület - Rj, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban meghatározott - vagy az 1. igénypontban meghatáro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
