191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 55. példa {3S-f 3a(Z ) ,4$]hl 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-aminoj-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi J-ecetsav- ( 2,2,2-trifluor-etil) -észter A 45. példa eljárását követve (3S-transz)-{3- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 - azetidiniloxi}-ecetsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észtert dezacilezünk trifluor-acetát sójává, és ezt követően (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav(l-hidroxi-benztriazol)-észterrel kapcsoljuk a cím szerinti vegyületté, amelynek olvadáspontja 75-81 °C (bomlás). 56. példa {3S-[ 3a(Z),4$] }~l 3-{[ (5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-( metoxi-imino) -acetil]-amino}-4-metil-2- -oxo- 1-azetidiniloxi] -ecetsav 15 g (34 mmól) (3S-franíz)-{3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-(difenil-metil)-észtert oldunk — 10 °C-on 112 ml trifluor-ecetsav és 11,2 ml anizol elegyében. Az elegyet 10 perccel később vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kevertetjük, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 7,3 g kristályos (3S)-(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-sót kapunk. A 7,3 g sót 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, hozzáadunk 3,34 ml MSTFA-t, és a keverést 1 óra hosszáig folytatjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 2,0 g (Z)-(5.-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxibenztriazol)-észtert, és az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után a nyers szililezett terméket 0,5 ml metanollal elbontjuk. Az oldatlan terméket kiszűrjük, tetrahidrofuránban oldjuk, és szilikagélen etil-acetát/dietil-éter (1 : 1) eleggyel kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 165-166°C. 57. példa {3S-[3a(Z),4$ ]}-[3-{[ (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-( metoxi-imino)-acetil] -amino}-4-metil-2- -oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-izopropil~észter 1,35 g (4,1 mmól) (3S-/ransz)-(3-amino-4-metil- 2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-izopropil-észter(trifluor-acetát)-ot szuszpendálunk 25 ml vízmentes acetonitrilben, 0 °C-on hozzáadunk 2,28 ml MSTFA-t, 30 percig keverjük, és az oldatot éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Vákuumban végzett bepárlás után az 1,92 g marádékot 13 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, 1,75 g (Z)-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-a-(metoxiimino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal oldjuk, jéghideg vizes 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána kétszer jeges vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 83-85 °C. 58. példa {3S[3a(Z),4$]}-[3-{[ ( 6-Amino-2-piridil ) -(me toxi- imino)-acetil]-amino }-4-metil-2-oxo- 1-azetidiniloxi] -ecetsav-mononátriumsó Az 56. példa eljárását követve, de a (Z)-(5- amino-1,2,4-tiazol-3-il)-a-(metoxi-imino)-ecetsav( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert (Z)-(6-amino-2-piridil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észterrel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad savként. Ezt jéghideg vízben szuszpendáljuk, a pH-t 1 n nátrium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és a tiszta oldatot fagyasztva szárítjuk, így jutunk a sóhoz, amelynek olvadáspontja 140 °C (bomlás). 59. példa ( 3S-transz)~[ 3-{[ ( 2,6-Diklór-4~piridiltio)-acetil]~ -aminoj-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-mononátriumsó- Az 58. példa eljárását követve, de a (Z)-(6- amino-2-pi ridil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 - hid !Oxi-benztriazol)-észtert (2,6-diklór-4-piridiltio)-ecetsav-(4-nitro-fenil)-észterrel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 97-100 °C (bomlás). 60. példa :3S-[3a(Z),4$]}-[3-{[ (2-Amino-4-tiazolil) - -(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-[ 1-ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil]-észter 0,40 g {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 - azetidiniloxij-ecetsav-monokáliumsót oldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g ciklopentil-(l-klóretil)-karbonátot és 0,083 gkálium-jodidot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk vízzel, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, és utána nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett ledesztillálása után a kapott 0,34 g olajat szilikagélen tetrahidrofurán : dietiléter (1 : 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amely vízzel való kezelés után kristályosodik. Olvadáspont: 85-90 °C (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
