191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 kagélen tetrahidrofurán/etil-acetát (1:1) eleggyel kromatografálva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 87-95 °C (bomlás). 46. példa {3S-[ 3a(Z),4$] }-[ 3-{[ ( 2-Amino~4-tiazolil) -- ( metoxi-imino ) -acetil]-amim}~4-metil-2-oxo-1-azetidiniloxij-ecetsav-allil-észter A) (3S-rra/wz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2- -metil-4-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-allil-észter. 10 g trietil-amint adunk 17,3 g (3S-transz)-3- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -hidr oxi-4-metil-2-azetidinon és 12,9 g (klór-ecetsav)-allil-észter 350 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet 4 napig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, és ezt követően a 90.B) példában leírtak szerint feldolgozzuk. Kitermelés 25,5 g nyers észter. B) (3S-transz)-(3- Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidinilöxí)-ecetsav-allil-észter-(trifluor-acetát). 25,5 g nyers (3S-íransz)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsavallil-észtert adunk keverés közben 200 ml trifluórecetsav és 20 ml anizol —10 °C-ra hűtött elegyéhez. A reakcióelegyet - 2 °C-on 25 percig keverjük, utána a fölös trifluor-ecetsavat vákuumban 20-25 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 250 ml vízmentes dietil-éterrel oldjuk, és utána hűtőszekrényben tartjuk. A kikristályosodott cím szerinti vegyületet kiszűrjük, kétszer mossuk vízmentes dietil-éterrel, végül 40-60 °C forráspontú petroléterrel, és exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítva 17,7 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 112-113 °C. C) {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-allil-észter. 17,4 g (0,053 mól) (3S-íraníz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-allil-észter-(trifluoracetát) és 16,9 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxiimino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észter 200 ml dimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához apránként hozzáadjuk 5,8 g trietil-amin és 40 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét. Utána az oldat hőmérsékletét egy óra hosszáig 5 °C-on, ezt követően 2 óra hosszáig 10 °C-on tartjuk, majd ^ éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk ' állni. A feldolgozást a 45.D) példa módszere szerint végezzük. Kitermelés 18 g ^olvadáspont 75-80 °C ^ (bomlás). 47. példa {3S-f 3a(Z),4$]h[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil) -- (metoxi-imino ) -acetil]-amim}-4~metil-2-oxo-l--azetidiniloxi] -ecetsav- ( 2-propinil) -észter A) (3S-íransz)-{3-[(terc-Butoxi-karboníl)-amino]-4- -metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(2-propinil)-észter. A 46.A) példa eljárását követve, de a (klór-ecetsav)-allil-észtert 1,7 g (klór-ecetsav)-(2-propinil)észterrel helyettesítve 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül felhasználunk. B) (3S-transz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxí)-ecetsav-(2-propinil)-észter-(trifluor-acetát). Az előbbi pontban kapott 2,2 g olajból a védőcsoportot a 46. B) példa eljárásának alkalmazásával 25 ml/2,5 ml trifluor-ecetsav/anizol elegy segítségével távolítjuk el. Kitermelés 1,7 g; olvadáspont 106-107°C. C) {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imi no)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-(2-propinil)-észter. 1,6 g (3S-íra«jz)-(3-amino-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxi)-ecetsav-(2-propinil)-észter-(trifluor-acetát)-ot kapcsolunk 1,6 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsa v-( 1 -hidroxi-benztriazol)észterrel a 46.C) példában leírtak szerint. Szilikagélen tetrahidrofurán/dietil-éter (1:1) eleggyel végzett kromatografálással 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 69-75 °C (bomlás). 48. példa {3S-[ 3a(Z),4[3J}-[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil ) - -Cmeíoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-l-azetidiniloxij-ecetsav-propil-észter A) (3S-íransz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4- -metil- 2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-propil-észter. A 46.A) példa eljárását követve, de a (klór-ecetsav)-allil-észtert 3,0 g (klór-ecetsav)-propil-észterrel helyettesítve 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 72 °C. B) (3S-transz)-(3-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-propil-észter-(trifluor-acetát). Az előbbi pontban előállított 4,2 g észtert a 46. B) példa szerint 50 ml trifluor-ecetsawal és 5 ml anizollal 'eagáltatva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) {3 S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-propil-észter. 4,88 ml (2,5 mmól) 95%-os MSTFA-t adunk 0 °C-on 3,3 g (3S-íraníz)-(3-amino-4-metil-2-oxol-azetidiniloxi)-ecetsav-propil-észter-(trifluoracetát) 60 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához. A keverést addig folytatjuk, amig a trifluor-acetát feloldódik. A tiszta oldatot éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk, utána a 3,39 g maradék olajat 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 2,96 g (8,44 mmól) (Z)-(2-amino-4- tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazol)-észtert, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban 30 °C-on ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, jéghideg vizes 1 n nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és azt követően jeges vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfáttal szá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
