191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 43. példa {3S-[ 3a(Z) ,4$]}-[ 3-{[ ( 2-Amino-4-tiazolil)- ( metoxi-imino )-acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-I-azetidiniloxi] -ecetsav- (acetoxi-metil) -észter 3,2 g {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 - azetidiniloxi]-ecetsav-nátriumsó (lásd 18. példa) 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,86 g (klór-metil)-acetátot, és a keverést 3 napig folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk jéghideg vízzel, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és jéghideg nátrium-klorid oldattal, és kalcium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, és így 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk. Bomláspont > 74 °C. 44. példa ( transz )-[ 3-( terc-Butoxi-karbonil)-4-metil-2-oxo~l-azetidiniloxi]-metiltio-ecetsav-metil-észter A) Bróm-metiltio-ecetsav-metil-észter. 24,0 g metiltio-ecetsav-metil-észter, 32,8 g N- bróm-szukcinimid és 100 mg azobisz(izobutironitril)-t 60 °C-on 1 óra hosszáig melegítünk 150 ml szén-tetrakloridban. Lehűtés és szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk. így 26,8 g bróm-metiltio-ecetsavmetil-észtert kapunk vörös olajként. B) (íranjz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4- -metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-metiltio-ecetsav-metil-észter. 2,16 g 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinont és 2,20 g bróm-metiltioecetsav-metil-észtert oldunk 50 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 3 óra alatt hozzáadjuk 1,11 g trietil-amin és 30 ml dimetil-formamid elegyét, és a reakcióelegyet 2 napig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. Az ammóniumsó kiszűrése után az oldatot bepároljuk, és szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 2,0 g terméket kapunk olajként. Az infravörös-spektrum adatai (film): 1780, 1745,1710 cm“1. A mágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO - d6) : 8 = 1,38 (s, 9H); 2,22 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 5,63 és 5,66 (2s, 1H); 7,60 (br, d, 1H). 45. példa (3S-[3a(Z ).4ß]}-[ 3-{[ (2-A mino-4-tiazolil)- ( metoxi-imino )-acetil]-amino }-4-metil-2-oxo-1 - -azetidiniloxi]-ecetsav-izopropil-észter A) (3S-/ra«sz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-1 - -hidroxi-4-metil-2-azetidinon. 10,5 g (3S-/ransz)-l-benziloxi-3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinont oldunk 250 ml metanolban, és 1,43 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 45 perc múlva kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos cím szerinti vegyületet vakuumexszikkátorban szobahőfokon megszárítva 7,3 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 161-162 °C (bomlás). B) (3S-/ranjz)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4--metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-izopropiíészter. 11,3 g trietil-amint csepegtetünk 19,5 g (3S- íra/uz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-l-hidroxi-4-metil-2-azetidinon és 14,8 g (klór-ecetsav)-izopropil-észter 400 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához. Az egész elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A trietil-aminhidrokloridot kiszűrjük, és az oldószert 35 °C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat dietiléterrel oldjuk, az extraktumot hűtőszekrényben körülbelül 2 óra hosszáig hagyjuk állni, majd a dietilétert vákuumban ismét ledesztilláljuk. A kapott 30 g olajos cím szerinti vegyületet, amely körülbelül 2 g szennyezést tartalmaz, további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. C) (3S-transz)-(i-Amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniioxi)-ecetsav-izopropil-észter-(trifluor-acetát). 30 g tisztítatlan (3S-íra«5z)-{3-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-izopropil-észtert oldunk 230 ml trifluorecetsav és 23 ml anizol elegyében - 10 °C-on. Az elegyet - 2 °C-on 30 percig keverjük. A trifluorecetsavas oldat vákuumban alacsony hőmérsékleten (10-20 °C) való bepárlását követően az olajos maradékot 350 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, és közvetlenül ezt követően a trifluor-acetát só kristályosodni kezd. A dietil-éteres elegyet a hűtőszekrénybe helyezve növekszik a kitermelés. Kiszűrés után a cím szerinti vegyületet kétszer mossuk vízmentes dietil-éterrel és végül 40-60 °C forrpontú petroléterrel. Exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítva 18 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 125,5 °C. D) {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsav-izopropil-észter. Keverés közben 5,8 g vízmentes trietil-amin és 50 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét cseppenként hozzáadjuk 17,5 g (0,053 mól) (3S-transz)-(3- amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-izopropil-észter-(trifluor-acetát) 200 ml dimetilformamiddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához. Két óra múlva (mikor a trietil-amin adagolása befejeződött) a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk lassan 20 °C-ra emelkedni. A keverést ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszáig folytatjuk. A dimetilformamidot vákuumban eldesztilláljuk, az etilacetáttal oldott olajos maradékot jéghideg 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ezt követően jéghideg vízzel mossuk. A nátrium-szulfáton szárított etil-acetátos réteget vákuumban bepárolva 18,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt szili-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
