191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 hez 0 °C-on 10 percig való állás után 30 ml dietiléter adunk. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítva higroszkópos szilárd anyagot kapunk ; kitermelés 0,53 g. 39. példa A) N-a-(terc-Butoxi-karbonil)-L-treonin-(benziloxi-amid). 82,2 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-treonint oldunk 1 liter etil-acetátban, és 40,5 g benzil-dimetilamint adunk hozzá. Az elegyet 10 perc keverés után lehűtjük -10°C-ra, és 31,05 g (klór-hangyasav)metil-észtert adunk hozzá cseppenként. Az elegyet — 10 °C-on 30 percig keverjük, utána 40,65 g benziloxi-amin 300 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk hozzá — 10 °C-on. A hőmérsékletet utána 90 perc alatt hagyjuk 5 "C-ra emelkedni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és újból oldjuk 1 liter etil-acetátban. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet hűtés közben vízzel, híg sósavoldattal (a vizes fázis pH-ja 2,5-nél nem alacsonyabb), nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítva olajat kapunk, amely petroléterrel kezelve megkristályosodik. Kitermelés 79,4 g cím szerinti vegyület, olvadáspont 87 °C. B) N-a-(terc-Butoxi-karbonil)-0-metilszulfonil-L-treonin-(benziloxi-amid). 244 g N-a-(terc-butoxi-karbonil)-L-treonin(benziloxi-amid)-ot oldunk 1,2 liter piridinben, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 0-5 °C-on keverés közben 120 g metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva 1500 ml 2 n sósavoldat és jég elegyére öntjük, és az elegy pH-ját tömény sósavoldat hozzáadásával 4-re állítjuk. A cím szerinti vegyület megkristályosodik, és 1 óra keverés után kiszűrjük, vízzel és petroléterrel mossuk. Szobahőmérsékleten való szárítás után 356,4 g anyagot kapunk, amely tetemes mennyiségű vizet tartalmaz; olvadáspont 128-130 °C (bomlás). C) (3S-fra/wz)-l-Benziloxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinon. 200 g kálium-karbonátot oldunk 300 ml vízben, hozzáadunk 1,5 liter 1,2-diklór-etánt, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hozzáadjuk 178 g N-a-(terc-butoxí-karbonil)-0-metil-szulfonil-L-treonin-(benziloxi-amid) 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenzióját, és az elegyet 2 óra hosszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A rétegeket lehűtjük, és a szerves réteget bepároljuk, a maradékot újból oldjuk etil-acetáttal, kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ismét bepároljuk. Az olajos maradék petroléterrel kezelve kristályosodik. így 76,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 78 °C. D) (3S-/ran.îz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-1 - -hidroxi-4-metil-2-azetidinon. (3S-transz)-1 -Benziloxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-azetidinont hidrogénezünk katalitikusán a cím szerinti vegyületté Mattingly és mtsai [J. Org. Chem. 45, 410 (1980)] módszerét használva. 40. példa ( S)-{3-[( Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1- -azetidinil-oxi}-ecetsav 15,4 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo- 1 -a2etidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert (lásd 7. példa) elegyítünk 4 ml anizollal. Az elegyhez 0 °C-on lassan hozzáadunk 40 ml trifluor-ecetsavat, és az elegy hőmérsékletét 10 percig 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és ismét bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, jeges vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 6,5-re állítjuk. Az etil-acetátos fázist még egyszer extraháljuk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. Az egyesített vizes fázisokat jéggel lehűtjük, 100 ml etil-acetátot rétegezünk fölé, és 2 n sósavoldattal pH 2-re savanyítjuk. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített etilacetátos extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva, 6 g cím szerinti vegyületet kapunk szirupként. A cim szerinti vegyületet metanol és víz elegyében oldjuk, az oldat pH-ját híg nâtriurrnhidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és fagyasztva szárítjuk. így a megfelelő nátriumsót kapjuk amorf szilárd anyagként. 41. példa (S)-{3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1- -a2etidinil-oxi}-ecetsav- ( pivaloiloxi-metil) -észter 3 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-lazetidiniloxij-ecetsavat (lásd 79. példa) oldunk 200 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,01 mól 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént majd 2,7 g (jód-metil)-pivalátot. Az elegyet 10 perc múlva 75 ml etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízben lehűtjük, jéghideg vízzel, jéghideg híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét jéghideg vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után a szürletet bepárolva 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspont: 73-75°C. 42. példa ( S )-{3-[ ( Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-l-azetidinií-óxi}-ecetsav-{[ ( 2-metil-propoxi)-karbonil] -metilj-észter A 41. példa eljárását követve, de a (jód-metil)pivalátot terc-butil-(klór-acetát)-tal helyettesítve, és a reagáltatást 6 óra hosszáig végezve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 90-92“C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
