191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 nát használata előnyös. A reakciót -10 °C-tól 7Ö °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on valósítjuk meg. Az R! helyén levő —NH2 csoportot, vagy az —NH-dihidroxi-propilcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel visszük be. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R2=H) előbb egy tercier amin, mint például trietil-amin jelenlétében klórhangyasav-izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át, majd ezt a vegyes anhidridet ammóniával vagy amino-dihidroxi-propánnal reagáltatjuk. Az említett reakciókat valamilyen inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ilyen oldószerek elegyében valósíthatjuk meg és — 30 °C-tól + 60 ”C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C- 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztánrészben hidroxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba léphetnek. Ezért, ha olyan végterméket kívánunk előállítani, melyek a prosztán-részben szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, úgy célszerűen olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyekben a szóbanforgó csoportok előnyösen valamilyen könnyen lehasítható étercsoporttal vagy acilcsoporttal átmenetileg védve vannak. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (V) általános képletű aldehidet (1. : 28 45 770 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) önmagában véve ismert módon egy (VI) általános képletű foszfonáttal - ahol D, E és R4 jelentése az előbbiekben már megadott - valamilyen deprotonálószer, mint például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében reagáltatunk és így a (VII) általános képletű ketonokhoz jutunk (X = H), vagy a reakcióterméket még egy brómozószerrel, így például N-bróm szukcinimiddel is reagáltatjuk és így olyan (VII) általános képletű ketonokat kapunk, melyekben X brómatomot képvisel. A ketocsoportnak cinkbór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukálásával, illetőleg egy alkil-magnéziumbromiddal vagy egy alkil-lítiummal történő reakcióval és ezt követően az epimerek elválasztása útján a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezekből a (IX) általános képletű ketonokat úgy kaphatjuk meg, hogy az észtercsoportot például metanolos kálium-karbonáttal el szappanos! tjük . kívánt esetben a kettős kötést hidrogénezzük, vagy adott esetben dihidropiránnal éterezést végzünk és ezt követően például kálium-terc-butiláttal dimetilszulfoxidos reakcióközegben hidrogén-bromidot hasítunk le, majd vizes ecetsavval ketálhasítást vég zünk és adott esetben a szabad hidroxilcsoportokat funkcionálisan módosítjuk, például dihidropiránnal végrehajtott éterezéssel. A foszfono-ecetsav-trietilészterrel, vagy foszfo no-ecetsav-trimetilészterrel, vagy foszfono-fluor ecetsav-trietilészterrel, illetőleg foszfono-fluorecet sav-trimetilészterrel végzett olefinezési reakció, majd a lítium-alumínium-hidriddel végzett reduká lás után a kettős kötés tekintetében izomer (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, ezeket az izomereket kívánt esetben szétválaszthatjuk. A (VI) általános képletű foszfonátokat önmagában véve ismert módszerekkel lehet előállítani. Úgy járunk el, hogy a metil-foszfonsav-dimetilészter anionját egy (X) általános képletű észterrel reagáltatjuk, ahol D, E és R4 jelentése az előbbiekben megadott és Rg valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel. A (X) általános képletű észtereket adott esetben a megfelelő malonészterekből kiindulva egy (XI) általános képletű halogeniddel végzett alkilezéssel és ezt követő dekarboxilezéssel állíthatjuk elő; a (XI) általános képletben Hal klóratomot vagy brómatomot képvisel. A (X) általános képletű észtereket adott esetben a (XII) általános képletű karbonsavakból - ahol D jelentése az előbbiekben már megadott - kiindulva is megkaphatjuk, ha ez utóbbiakat valamilyen (XI) általános képletű halogeniddel alkilezzük, majd a kapott köztiterméket észterezzük. A kiindulási vegyületként szükséges (III) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű to-halogénkarbonsav-észtert - ahol Hal és n jelentése az előbbiekben már megadott, míg Rg valamilyen 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel - önmagában véve ismert módon diizobutil-alumínium-hidriddel a megfelelő aldehiddé redukáljuk és ezt követően ugyancsak ismert módon egy alkohollal acetálozzuk vagy ketálozzuk. A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően még a trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletű új karbaciklinszármazékok ennélfogva értékes gyógyszerhatóanyagok. A szóbanforgó vegyületek azonos hatásspektrum mellett nagyobb specifitást mutatnak és mindenekelőtt lényegesen hosszabb ideig tartó hatással rendelkeznek, mint a megfelelő prosztaglandinok. A PGI2-höz viszonyítva ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagyobb szövetspecifitását simaizmokkal rendelkező szerveken, így például tengeri malacok csípőbelén (ileum), vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikor is lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombociták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztemikus vérnyomás csökkentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verőtérfogata akár a koszorúerek átáramlása csökkenne. Az új vegyületek ennélfogva szélütés (apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér-eredetű szívbetegségek, koronária-trombózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis és trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgőgörcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
