191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 gátlására, valamint a gyomor és a bél nyálkahártyájának, a májnak és a hasnyálmirigynek sejtvédelmére alkalmasak. A szóbanforgó új vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális vérnyomást. A vesékben fokozzák a vér átáramlását, heparin helyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, így különösen vérlemezke-készítmények konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méhösszehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikózisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Ezek az új karbaciklin-származékok még antiproliferativ és antidiarrhoegén tulajdonságokkal is rendelkeznek. A jelen találmány szerinti karbaciklineket még például ß-blokkolokkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni. A szóbanforgó vegyületeket embereknél 1-1500 pg/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01-100 mg lehet. A találmány szerinti vegyületek ébren levő hipertóniás patkányoknak 5, 20 és 100 pg/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA2, mimellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni. A találmány szerinti vegyületek narkotizált nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-höz és a PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vémyomáscsökkenést okoz.nak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná. Parenterális alkalmazás céljaira steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulázott készítmények alkalmasak. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat illetve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyához tartoznak. A találmány szerinti hatóanyagok, a galenusi gyógyszerkészítményekhez szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. Táblázat összehasonlító farmakológiai vizsgálati eredmények Vérnyomáscsökkentő hatás (patkányokon) A vizsgált vegyület Alkalmazás módja Relatív hatás A hatás időtartama A 2. példa vegyülete per os 3 2 A 18. példa vegyülete per os 2 6 A 18. példa vegyülete (tiszta A 10 16ß-metil-diasztereomer) A 26. példa vegyülete (tiszta iu infi'i7tó 2 5 16ß-metiI-diasztereomer) IV. IIUUZIU Éber SH-patkányok szisztolés és diasztolés vérnyomását mértük 0,1, 0,5 és 1,0 mg/kg adagolása után. A maximális hatást a 2. és a 18. példa szerint előállított vegyülettel kaptuk 0,5 mg/kg adagolásakor. Ugyanezt a maximális hatást az 55 208 sz. európai szabadalmi leírás 1. példájának vegyületével csak 1-2 mg/kg per os adagolásával értük el. 1. példa (ÍE)-(16RS)-2-Dekarboxi-la,l b-dihomo-2- ■for >nil-16-metil-3~oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba~prosztaglandin I2 700 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán- 2-il-oxi)-okt-l-én-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-etán-l-ol 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 77 mg 55%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót és a reakcióelegyet 24 °C-on 30 percig argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 7 ml tetrahidrofuránban oldott 1,15 g 2-(3-bróm-propil)-l,3-dioxolánt, majd az elegy et argonatmoszféra alatt 21 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, melynek során az eluálást hexán-éter (7 : 3) eleggyel végezzük. így 480 mg oxavegyületet kapun! , ezt 40 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel 16 órán át 24 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát - hexán (4:1) eleggyel végzett eluálás után 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IF (CHClj): 3600, 3420 (széles), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970/cm. A fenti éterezési reakcióhoz szükséges 2-(3- bróm-propil)-l,3-dioxolánt az alábbiakban leirt módon állítjuk elő: 9,6 g bróm-vajsav-etilészter 595 ml toluollal készített oldatához - 70 °C hőmérsékleten lassú ütemben hozzácsepegtetünk 50 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd az elegyet - 70 °C-on 15 percig keverjük és ezt követően cseppenként 10 ml izopropil-alkoholt és 25 ml vizet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten végzett 2 órai keverés után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet magnézium-szulfát felett szárítjuk és azt 25 °C- on vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml toluolban oldjuk, az oldathoz 10 ml etilénglikolt és 100 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd ezt az elegyet vízelválasztó feltétet alkalmazva 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet 500 ml éterrel hígítjuk és előbb 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, majd vízzel háromszor kirázzuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és 30 °C-on vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláljuk, melynek során 0,6 torr nyomáson és 43^15 °C közötti hőmérsékleten forró színtelen folyadék formájában 6,8 g 2-(3-bróm-propil)-l,3- dio>olánt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
