191057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191057 2 hatóság növelése érdekében célszerű, ha valamilyen vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol és az etanol, továbbá az éterek, mint például a dimetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrofurán. A tetrahidrofurán használata előnyös. A ketálhasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósitjuk meg. Az aldehidcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-dikromátot (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagenst (J. Chem. Soc., 1953, 2555), vagy platina jelenlétében oxigént [Adv. in Carbohydrate Chem., 17, 169 (1962)] használhatunk. A piridinium-dikromáttal végzett oxidálást 0 °C és 100 °C - előnyösen 20 °C-40 °C - közötti hőmérsékleten és az oxidálószerrel szemben inert oldószerben, így például dimetil-formamidban valósítjuk meg. A Jones-reagenssel végzett oxidálást - 40 “C- + 40 °C hőmérséklet-tartományban - előnyösen 0 °C és 30 °C között - végezzük és oldószerként acetont használunk. A platina jelenlétében oxigénnel végzett oxidáció során a hőmérséklet 0 °C és 60 °C között lehet, de előnyösen 20 °C és 40 °C között dolgozunk az oxidálószerrel szemben inert oldószerben, ami például etil-acetát lehet. A karbaciklin-észterek elszappanosítását a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezhetjük, így például valamilyen bázikus katalizátort alkalmazunk. Az Rj helyettesitő helyén levő —OR2 észtercsoport bevitelét (R2 jelentése 1-4 szénatomos alkiícsoport) ugyancsak a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. A karboxilcsoporto.t tartalmazó vegyületet például önmagában véve ismert módon egy diazo-szénhidrogénnel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogénnek valamilyen inert oldószerrel - előnyösen dietiléterrel - készített oldatát összekeverjük a karboxilvegyület ugyanilyen oldószerrel vagy más inert oldószerrel, példának okáért metilén-dikloriddal készült oldatával. A reakció 1-30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószer(eke)t eltávolítjuk és a kapott észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok részben ismertek, részben ismert módszerek segítségével előállíthatok [Org. Reactions, 8. kötet, 389-394. oldal (1954)]. Az Rx helyén álló és R2 szubsztituensként 4-fenilfenacil-csoportot tartalmazó —OR2 észtercsoportot $ a szakemberek előtt ismert módszerek segítségével alakítjuk ki. így például a karboxilátaniont a megfelelő alkil-halogeniddel, illetőleg co-halogénketonnal (Hal—CH2—C—Ar) re Itatjuk, ahol « O Ar jelentése 4-fenil-fenacil-csoport. Azokat az (I) általános képletű karbaciklinszármazékokat, melyekben Rx hidroxilcsoportot jelent (R2=H), a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázissal semlegesíthetjük és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő savat a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, mint például alkoholt vagy acetont adunk, úgy a szóbanforgó savszármazék szilárd, szervetlen sóját kapjuk meg. ■ Az aminokkal képezett sókat a szokásos módon állítjuk elő. Példának okáért a karbaciklinsavat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk és a szükséges amint legalább sztöchiometrikus menynyiségben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A só ilyenkor rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy azt a szokásos módon, az oldószer elpárologtatása révén, ki lehet nyerni. A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. Az éterjellegű védőcsoport bevezetése céljából a vegyületet például dihidropiránnal reagá Itatjuk, a reakciót metilén-dikloridban vagy kloroformban végezzük és valamilyen savas kondenzáiószert, így például p-toluolszulfonsavat használunk. A dihidropiránt az elméletileg szükséges mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk, a négyszeres-tízszeres felesleg használata előnyös. A reakció rendes körülmények között 0 °C-30 °C közötti hőmérsékleten 15-30 perc alatt végbemegy. A védőcsoportok közül az acilcsoportot úgy visszük be, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában véve ismert módon egy karbonsavszármazékkal, így például egy savkloriddal vagy egy savanhidriddel, vagy ezekhez hasonlókkal reagáltatjuk. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok felszabadítását - ami az (I) általános képletű vegyületekhez vezet - ismert módon végezzük. így például az éterjellegű védőcsoportok lehasítását vizes' oldatban, valamilyen szerves savval, mint például ecetsavval, propionsawal stb., vagy pedig ugyancsak vizes oldatban egy szervetlen savval, mint például sósavval végezzük. Az oldhatóság növelése érdekében a reakcióelegyhez célszerűen még egy vízzel elegyedő inert szerves oldószert is adunk ; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer például egy aíkohol, így metanol vagy etanol, továbbá valamilyen éter, így dimetoxi-etán* dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Az éterhasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A szililéter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-áuoriddal végezzük. Oldószerként például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dióján, metilén-diklorid stb. alkalmas. A hasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az acilcsoportok elszappanosítását például egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de előnyösen metanolt használunk. Az alkálifém-karbonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a káliumvegyületek alkalmazása különösen előnyös. Az alkáliföldfém-karbonátok és -hidroxidok közül példának okáért a kalciumkarbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
