191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053 2 képletű csoport; n =' 2; R8 = —CH3] előállítása (d) és e) eljárás) 5,68 g (20 mmól) 3-indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert keverés közben 4 g (30 mmól) N-klór-szukcinimid és 80 ml vízmentes kloroform szuszpenziójához adagolunk 20 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 3 órán át 20 °C-on keverjük. Az így kapott sárga oldat 2-klór-3- indolkarbonsav endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.í] okt-3-il-észtert tartalmaz. E sárga oldathoz 10 ml abszolút metanolt adunk, és éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor a keveréket 1 n vizes nátrium-karbonát oldat és diklór-metán között megoszlatjuk, majd a szerves fázisban így kapott nyersterméket 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 10% metanolt és 0,5% ammóniát tartalmazó diklór-metánnal végezve jutunk a cím szerinti termékhez, op. : 204-206 °C etanolból való átkristályosítás után. A-6. példa 3-Jód-4-indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[ 3.2'. I Jokt-3-il-észter [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 4-helyzetben kapcsolódik; R, = — H; R2 = — J; X = — NH — ; B = —O — ; D = a-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; R8 = —CH3] előállítása (d) eljárás) 2,84 g (10 mmól) 4-indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il-észtert 15 °C hőmérsékleten keverés közben 2,48 g (11 mmól) N-jódszukcinimid és 200 ml vízmentes kloroform szuszpenziójához csepegtetünk, és az elegyet 30 percig 20 °C-on tovább keverjük. Ezután 1 n nátrium-karbonát oldat és diklór-metán között megoszlatjuk, és utána a szerves fázist a szokott módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op. : 163-165 °C (bomlással) etanolból való átkristályosítás után. A cím szerinti vegyület a 2. példában leírt eljárás szerint 3-jód-4-indolkarbonsavból kiindulva is előállítható. A-7. példa 2- Meloxi-4-(metil-amino ) -5-klór-benzoesav-laza-biciklof 2.2.2Jokt-3-il-észter [más néven 2-nwto.xi-4-(metil-amino)-5-klôr-benzoesav-3- k inuklidinil-észter ] [(I) általános képletű vegyület, ahol A = (III) általános képletű csoport; R4 = —OCH3; Rj = —H; R6 = — NHCH3; R7 = — Cl; B = —O — ; D = (V) képletű csoport, mely 3-as helyzetében kapcsolódik] előállítása (a) eljárás) a) lépés 2-Metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-benzoesavimidazolid előállítása 8 g 2-metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-benz.oesav 300 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatához keverés közben, 20-25 °C hőmérsékleten 12 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk, majd az elegyet a vízmentes körülmények megtartásával 1 órán át keverjük, s utána 35-40 °C hőmérsékleten az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, kétszer-háromszor vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, mely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítható, op. : 152-154 °C. b) lépés 2-Metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-benzoesav l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-észter előállítása 27 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot 0-5 °C hőmérsékleten keverés közben, száraz nitrogér alatt 5,56 g l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ol (más néven 3-kinuklidinol) és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetünk, majd az elegyet további 10-15 percig 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, és utána 2-metoxi-4-(metil-amino)-5- klór-benzoesav-imidazolid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A keveréket egy órán át keverjük, majd 5 ml telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az oldatot dekantáljuk. A maradékot tetrahidrofurárnal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket ekvivalens mennyiségű malonsavval kezelve a b) lépés, azaz az A-7. példa cím szerinti termékének hidrogén-malonátjához jutunk, op. : 170-172 °C acetonból való átkristályosítás után. A-8. példa 2-Metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav-exo~8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-észter (más néven 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav 8-benzil-pszeudo-nor- Iropil-észter ) [(I) képletű vegyület, ahol A = (III) általános képletű csoport; R4 = —OCH3; Rs = —H; R6 = —NH?; R7 = —Cl; B = — O—; D = ßkonfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; Rg = benzilesöpört] előállítása (c) eljárás) a) tépés 2-Metoxi-4-(N-benz.il-oxi-karbonil)-aminobeuzoesav-metil-észter előállítása 42,1 g 2-metoxi-4-amino-benzoesav-metil-észter, 60 ml benzil-(klór-formiát) és 600 ml toluol elegyét 2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az a) lépés cím szerinti termékének kristályait kiszűrjük, op. : 13'7-138°C. b) lépés 2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino-5- klc r-benzoesav-metil-észter előállítása 8 g (kénsavon szárított) klórgázt 20 °C hőmérsékleten 20-25 perc alatt 61,4 g 4-(N-benzil-oxikarbonil)-amino-2-metoxi-benzoesav-metil-észter I liter kloroformmal készült oldatába vezetünk keverés közben. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így kristályos alakban kapjuk a b) lé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
