191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053 2 pés cím szerinti termékét, melyet így használunk a következő lépéshez. c) lépés 2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karboniI)-amino-5- klór-benzoesav előállítása 72,1 g a b) lépésben készült észter és 800 ml dioxán oldatához 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk keverés közben, utána az elegyet 20 órán át keverjük, majd a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és 3 n sósavval 5-6-os pH-ra állítjuk. A kicsapódott cím szerinti terméket leszűrjük és vízzel mossuk; op.: 182-183 °C metanolból való átkristályosítás után. d) lépés 2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino-5- klór-benzoesav-imidazolid előállítása E vegyületet az A-7. példa a) lépésében leírt módszer szerint állítjuk elő. e) lépés 2-Metoxi-4-(N-benzil-karbonil)-amino-5-klórbenzoesav-exo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-észter előállítása E vegyületet az A-7. példa b) lépésében leírt módszerrel állítjuk elő. 0 lépés 2-Metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav-exo-8- benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-észter előállítása 5,4 g 2-metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino-5-klór-benzoesav-exo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-észter 100 ml etanollal készült oldatát 0,7 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 50 percig atmoszféranyomáson hidrogénezzük. Ez idő alatt az oldat egy egyenérték hidrogéngázt nyel el. Az elegyet szűrőberendezésen (Hyflo Supercell) megszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva az f) lépés, azaz az A-8. példa cím szerinti termékéhez (bázisforma) jutunk, a hidrobromid só etanolos oldatban bróm-hidrogénnel állítható elő, op.: 241-242 °C. A-9. példa 2-MetoxiA amino-5-klór-henzoesuv-exo-8-üzabiciklof 3.2.1 Jokl-3-il-észter (más néven 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesa\-pszeudo-nortropil-észterj [(1) általános képletü vegyület, ahol A = (111) általános képletü csoport; R4 = —OCH3; Rs = —H; R6 = —NH2, R7 = —Cl; B = —O — ; D = P-konfigurációjú (IV) általános képletü csoport; n = 2; R8 = —H] előállítása (c) eljárás) 8,4 g 2-metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino-5-klór-benzoesav exo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-íl-észter 200 ml etil-acetáttal vagy ecetsavval készült oldatát 1,2 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében atmoszféranyomáson 20-25 °C hőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ekkor a keveréket szűrjük (például Hyflo-n keresztül), a szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A szerves oldatot előbb 1 n nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy az eluáláshoz előbb 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt, majd 20% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A cím szerinti terméket hidrokloridja formájában kristályosítjuk, op. : 258-259 °C etanolból való átkristályosítás után. A-10. példa 4-fndolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-hiciklo!3.2.1 Jokt-3-il-észter (más néven 4-inclolkarbonsíiv-tropil-észter ) [(I) általános képletü vegyület, ahol az A = (11) általános képletü csoport 4-es helyzetben kapcsolódik; R, = R2 = —H; R, = —NH; B = — O—; D = a-konfigurációjú (IV) általános képletü csoport; n = 2; Ra = —CH,j előállítása 7 g (50 mmól) endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-ol (más néven tropin) 15 ml vízmentes tetra h i d ro fu rá n n a 1 készült oldatához 10-15 °C hőmérsékleten 20 ml (40 mmól) 2 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 20 °C-on 30 percig keverjük, és a hexán eltávolítása végett körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük. így a lítiumsói kapjuk. Ehhez 10 ml tetrahidrofuránl adunk. 4,8 g (30 mmól) száraz. 4-indolkarbonsav 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldalához 5,85 g (36 mmól) N.N'-karbonil-diimidazolt adagolunk, utána az elegyet 90 percig 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzácsepegtetjük a fentiek szerint készített lítiumsó oldathoz. Az így kapott szuszpenziót éjszakán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd megoszlatjuk kevés izopropanolt tartalmazó diklór-metán és I n nátrium-karbonát oldat között. A szerves fázist mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 220-222 °C (bomlással) etanolból való átkristályosítás után. A li. példa 4 lndolkarbonsar-endo-9 metH-9-azu-bicikloj3.3.1 /non 3 il-észter (más néven 4-indolkarbonsav 3 a-homotropanil-észter) [(1) általános képletü vegyület, ahol az A = (II) általános képletü csoport 4-es helvzetben kapcsolódik; X = —NH —; R, = R2 = —H ; B = —O — ; D = a-konfigurációjú (IV) általános képletü csoport; n = 3; R„ = -—CH,] (a) eljárás) i) lépés 7,65 g (50 mmól) endo-9-metil-9-az.a-biciklo[3.3. l]nonan-3-ol 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10-15 °C hőmérsékleten 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
