191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053. 2 d) lépés 3-Indolkarbonsav-N-( endo-9-metil)-9-aza-biciklo[ 3.3.1 j-nan-3-il)-amid előállítása 15,4 g (0,1 mól) endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-amin és 50 ml vízmentes piridin elegyét 14,5 g (0,08 mól) a) lépés szerint készített 3-indolkarbonsavklorid és 50 ml vízmentes diklórmetán szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben - 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. Sárga szuszpenzió képződik, amelyet 20 °C-ra hagyunk melegedni, és éjszakán át keverjük. Másnap 2 n vizes nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá, majd többször extraháljuk diklór-metánnal, és a szokásos módon feldolgozzuk. Három átkristályosítás után kapjuk a d) lépés, azaz az A-l. példa cím szerinti termékét, op.: 247-249 ”C (bomlással). A-2. példa 3-Indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-bieiklo[3.2.1 ]-okt-3-il-és:ter [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletü csoport 3-as helyzetben kapcsolódik; R, = R2 = —H ; X = — NH — ; B = —O—; D = a konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; R8 = —CH3] előállítása 6,35 g (45 mmól) endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]oktan-3-ol (tropin) és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 17 ml 2 mólos hexános butil-lilium oldatot adunk, az így kapott elegyet 30 percig keverjük, majd a hexánt vákuumban eltávolitjuk és megfelelő mennyiségű tetrahidrofuránnal helyettesítjük. így a lítiumsót kapjuk. 4,8 g (27 mmól) 3-indolkarbonsavklorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát az előbbi keverékhez adjuk, és a drapp színű szuszpenziót éjszakán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet a szokott módon dolgozzuk fel úgy, hogy diklór-metán és nátrium-karbonát között megoszlatjuk. így a szerves fázisból nyers formában kapjuk a cim szerinti vegyületet, amelyet 250 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 10% metanolt és 0,5% ammóniát tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A cím szerinti vegyület diklór-metán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 201-202 °C-on olvad; hidroklorid op. : 283-285 °C (bomlással); metil-jodiddal képzett kvaterner só op. : 285-287 °C (bomlással). Eljárhatunk úgy is, hogy a 3-indolkarbonsavkloridot előbb N,N'-karbonil-di-imidazollal reagáltatjuk, és az igy kapott imidazolidot hozzuk kölcsönhatásba a lítiumsó tetrahidrofurános oldatával 10-15 °C hőmérsékleten. A-3. példa 1 - Metil-3-indolkarbonsav-N- ( endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 Jnon-3-il) -amid [más néven I-metil~3-indolkarbonsav-N-(3a-homotropanil)amidj [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletü csoport 3-as helyzetben kapcsolódik; Rj = R2 = —H; X = —NCH3—; D = akonfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 3; R8 = —CH3] előállítása (b) eljárás) 0,46 g (20 mmól) nátriumot 170 ml vízmentes, cseppfolyós ammóniában -50 °C hőmérsékleten feloldunk, és kevés vízmentes éterrel hígított 1,3 ml (22,5 mmól) abszolút etanolt csepegtetünk hozzá. Az így képződött színtelen nátrium-etanolát szuszpenziót 15 percig -50 °C-on keverjük, majd 4,46 g (15 mmól) 3-indolkarbonsav-N-(endo-9-metil-9- aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-amidot adunk hozzá, így tiszta oldat képződik. Az elegyet 10 percig - 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd 4 mi vízmentes éterben oldott 1,25 ml (20 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és - 50 °C hőmérsékleten további 4,5 órán át keverjük. Ekkor az ammóniát vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és viz között megoszlatjuk, majd a szerves fázist a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott színtelen, habszerű terméket 120 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 5% metanolt és 3% ammóniát tartalmazó diklór-metánnal végezve a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.. 210-212 °C etil-acetát és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után; hidroklorid op.: 295-297 °C (bomlással). A cím szerinti vegyület az I. példában leírt módon is elkészíthető úgy, hogy kiinduló anyagként 1 -metil-3-indol-karbonsavat használunk. A-4. példa l-Metil-5-fluor-3-indolkarhonsav-endo-9-azabiciklo[3.3.1 Jnon-3-il-észter [más néven l-metH-5-fluor-3-indolkarbonsar-( N-demetil-3ahomotropanil ) -észter j [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) altalános képletü csoport 3-as helyzetben kapcsolódik; R, = 5-F; R2 = —H ; X = —NCH3 —; B = —O—; D = ct-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 3; Rs = — H] előállítása (c) eljárás) 4,9 g l-metiI-5-fluor-3-indolkarbonsav-endo-9- benzil-9-aza-biciklo[3.3. l]non-3-il-észter 200 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten normál nyomáson 1,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogéngáz elnyelése (körülbelül 230 ml) 45 perc után befejeződik. Ekkor a katalizátort kiszűrjük, és a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos lepárlási maradék a cím szerinti vegyület; némi hexánt tartalmazó etanolból való átkris- 1 ályosítás után op. : 130-131 °C. A-5. példa 2-Metoxi-3-indolkarbonsav-endo-8-metH-8-azabiciklof3.2.1 Jokt-3-il-észler (más néven 2-me toxi-3-indáik arhonsav-tropil-éxz 1er ) [(I) általános képletü vegyület, ahol az. A = (II) altalános képletü csoport 3-as helyzetben kötődik; R, = —-H ; R2 = 2— OCH3; X = —NH —; B = —O—; D = ct-konfigurációjú (IV) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
