191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására

1

191 052

2

MIC (pg/ml)

Organizmus Vegyület (Példa sz.) 3. példa MK 0787+ 4. példa tomp KA komn )

2. példa MK 0787

S. pneumoniae

A-9585

0,001

0,002

0,03

0,002

0,004

0,004

0,004

0,001

S. pyogenes

A-9604

0,002

0,002

0,03

0,002

0,004

0,008

0,004

0,001

S. faecalis

A-20688

0,25

0,25

0,5

0,5

2

1

0,05

0,25

S. aureus

A-9537

0,008

0,002

0,03

0,004

0,03

0,03

0,016

0,002

S. aureus 50% szérum

A-9537

0,016

0,016

0,13

0,016

0,06

0,06

0,03

0,004

S. aureus Pen. reziszt.

A-9606

0,016

0,008

' 0,03

0,008

0,06

0,06

0,03

0,04

E. coli

A-15119

0,016

0,016

0,03

0,016

0,13

0,13

0,03

0,016

E. coli

A-20341-1

0,03

0,016

0,03

0,03

0,13

0,13

0,03

0,016

K. pneumonieae

A-9664

0,06

0,03

0,13

0,06

0,25

0,25

0,06

0,03

K. pneumoniae

A-20468

0,13

0,13

0,25

0,13

0,5

0,5

0,13

0,06

E. cloacae

A-9659

0,13

0,13

0,25

0,06

1

0,5

0,13

0,06

E. cloacae

A-9656

0,13

0,06

0,5

0,06

2

0,25

0,13

0,06

P. mirabilis

A-9900

0,06

0,03

0,13

0,06

0,25

0,25

0,13

0,03

P. vulgáris

A-21559

0,03

0,016

0,03

0,03

0,25

0,25

0,06

0,016

M. mogganii

A-15153

0,06

0,06

0,13

0,13

I

0,5

0,13

0,06

P. rettgeri

A-22424

0,13

0,13

0,5

0,13

1

1

0,25

0,13

S. marcescens

A-20019

0,06

0,03

0,06

0,03

0,25

0,25

0,06

0,03

P. aeruginosa

A-9843a

32

1

63

1

16

63

32

1

P. aeruginosa

A-21213

8

0,13

8

0,25

1

32

16

0,13

. * MK 0787 = N-furmimidoil-tienamicin

In vivo hatékonyság

A találmány szerinti néhány vegyület és a N- formimidoil-tienamicin (MK 0787) terápiás haté- 35 konyságát vizsgáltuk mesterségesen fertőzött egérnek intramuszkulárisan beadva. A PDS0 adatok kerülnek megadásra (a fertőzött egerek 50%-ának túlélését biztosító dózis mg/kg-ban).

40

Védőhatás fertőzött egerek intramuszkuláris kezelése esetén

PD50 (adag/mg/kg)

Vegyület (példa sz.)

P. aeruginosa A-9843A

P S. aureus nosa a-9606* A-20481 yöüö

2. példa

4,7

33 0,72

5. példa B komp.-0,39

5. példa A komp.

>12,5

1,2

4. példa

2,7

1,6

MK 0787

1

0,4 0,07

Kezelési program : * a 2. példa szerinti anyaghoz az egereket intraperitoniálisan fertőzték 2 * 10® esi- 55 rával (A-9606), vagy 1 x 105 csírával az A-9843A és A-20481 esetében. A 4. és 5. példa szerinti vegyületekhez az egereket intraperitonálisan fertőzték kb.

9 x 107 csírával (A-9606) vagy kb. 8 x 104 csírával (A-9843-A). Az egereket a szerrel 0 és 2 órával a 6o beadás után kezeltük a fertőző anyag beadásától számítva.

Vérszint és vizelettel való kiürülés

Az alábbi táblázat mutatja a találmány tárgyát képező néhány vegyület vérszintjét és a felezési időt 20 mg/kg dózis intramuszkuláris beadása után egérnek. Ugyancsak bemutatjuk a vizelettel való kiürülést egéren.

Farmakokinetikai paraméterek egéren 20 mg/kg intramuszkuláris dózis beadását követően

Vegyület (példa sz.)

c„

(Pg/ml)

Vér

T *

11/2

(min)

AIjp Vizeletki(pg.h/ml) Ürfs

3. példa

16,2

8

4,8

15± 3

4. példa

17,3

12

7,6

33 ±.11

5. példa A komp.

10,2- 7

3,1

14± 1

5. példa B komp.

12,6

10

4,6

15± 3

MK 0787

14,6

10

6

33 ±8

A vegyületeket 7-es pH értéknél 0,1 M foszfát pufferrel oldottuk.

Az értékek egy kísérletből erednek: vegyületenként 4 egértől.

* T1;J a felezési idő percekben

** AUC a vérszint-idő görbe alatti területet adja

*** 0-6 órás gyűjtésen alapuló kiürülési érték.

A találmány szerinti eljárás kivitelezését a következő példák szemléltetik:

10