191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 1. példa 3-[3-( N-Metil-pirrolidinium )etiltiol-6a-[ 1~(R)~ -hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3,2,0 ]hept-2-én-2-karboxilát előállítása (XLVI képlet) A. p-Nitrobenzil-3-(2-hidroxietiltio)-6a-[ 1 -(R)-hidroxietil]-7-oxo-l-azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-2- -karboxilát (XLVII)----* (XLVIII) (pNB = p-nitrobenzil-csoport) A (XLVII) vegyület 1,69 g-ját (4,85 mmól) 20 ml acetonitrilben oldva nitrogén atmoszférában 0 °C- ra hűtjük. Az oldathoz 2 ml acetonitrilben oldva 726 mg (7,IS mmól) diizopropiletilamint adunk, majd ezt követően 3 perc alatt cseppenként 12 ml acetonitrilben oldva 1,51 g (5,60 mmól) difenilklórfoszfátot adunk hozzá. A kapott oldatot 0 °C-on 20 percig kevertetve p-nitrobenzil-3-(difenil-foszforil-oxí)-6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 - azabiciklo(3,2,0)hept-2-én-2-karboxilátot kapunk. Az oldathoz 2 ml acetonitrilben oldva 726 mg (7,18 mmól) diizopropiletilamint adunk, majd ezt követöleg 439 mg (5,63 mmól) 2-merkaptoetanol 2 ml acetonitriles oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on kevertetjük, 200 ml etilacetáttal hígítjuk majd 200 ml vízzel, 100 ml 20%-os vizes foszforsavoldattal és sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfáttal szárított oldatot lepárolva egy félig szilárd maradékot kapunk, ezt metilénkloriddal elkeverjük és szűrjük, ezáltal fehér amorf porként a (XLVIII) vegyület 1,2 g-ját (61% kitermelés) nyerjük. NMR (DMSO-d6)8: 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz); infravörös (KBr) y max: 3500, 1770 és 1700 cm1; Elemanalízis: (képlet C18H20N2O7S) elméleti érték : C 52,93; H 4,94; N 6,86; S 7,85%, falait prtfk * C 52,83; H 4,90; N 6,42; S 8,31%. B. p-NitrobenZil-3-(2-metánszulfoniloxi-etil-tio)--6a-[ 1 -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo-[3,2,0]hept-2-én-2-karboxilát (XLIX vegyület) (XLVIII)-----» (XLIX) 4,2 g (10,3 mmól) (XLVIII) képletü vegyület 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához - 40 *C- on előbb 1,3 g (11,3 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd cseppenként 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet — 40 °C hőmérsékleten 5 órán át kevertetjülc, majd nitrogén atmoszférában 2 órán át. Végül 700 ml etilacetát és 1000 ml 5%-os foszforsav elegyébe öntjük. A szerves réteget sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és sziruppá pároljuk be. Ezt szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (elució metilénklorid és tetilacetát 3:1 tf : tf arányú elegyével (és 3,55 g/75% kitermelés) (XLIX) vegyületet kapunk fehér amorf por alakjában. NMR (CDCy 8: 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,05 (3H, s). 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (iH, d, J « 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), infravörös (KBr) y max: 3400, 1770 és 1600 cm ’. Elemanalízis: (Ci9H22N2Q9S2) elméleti érték: C 46,90; H 4,56; N 5,76%, talált érték: C 46,52; H 4,32; N 5,91 %. C. p-Nitrobenzil-3-(2-jódetil-tio)-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-2- -karboxilát (L vegyület) (XLIX)-----y(L) Az (XLIX) intermedierből 350 mg-ot (0,72 mmól) és 216 mg (1,4 mmól) nátriumjodidot 20 ml acet inban 4 órán át visszafolyató hűtővel forralunk . Az acélon elpárologtatása után visszamaradt fehér amorf port 10-10 ml éter és víz elegyében szuszpendáljuk. A fehér szilárd anyag kiszűrése és vákuumszárítása 300 mg (L) képletű vegyületet eredményez (80% kitermelés) fehér amorf por alakjában. NMR (DMSO-d6)8: 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J - 12,0 Hz) 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,27 (2H,cí, J = 8,5 Hz); infravörös (KBr) y max: 3500, 1768 és 1700 cm'1; Elemanalízis: (C18H,9N206I) elméleti érték: C 41,71; H 3,70; N 5,41; J 24,48%, talált érték : C 42,10; H 3,75; N 5,97; J 23,20%. D. 3-[2-(N-Metil-pirrolidinium)-etiltio]-6a-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-2- -karbo? ilát (LII vegyület) A,gC10+ (L)---------> (LI)-----► (LII) N-metil-pirrolidin Az (L) vegyületből 728 mg-ot (1,4 mmól) oldunk 60 ml száraz tetrahidrofuránban, 5 °C-ra hütjük, és előbb 301 mg (3,5 mmól) N-metil-pirrolidint, majd 5 ml tetrahidrofuránban oldva 560 mg (2,8 mmól) ezüst-pei klorátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 °C-on 60 percen át kevertetjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és sárga gumiszerű anyagként az (LI) vegyület marad vissza. Ezt a gumiszerű anyagot 2 g Celitetel eldörzsölve szilárd amorf anyagot kapunk. Infravörös (KBr) y max: 3400, 1775 és 1100 cm1. Az anyagot minden további tisztítás és elválasztás nélkül a következők szerint hidrogénezzük: Az (LI) vegyület 50 ml dietiléterben és 100 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához 320 mg (3,2 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 280 mg (1,6 mmól) dibázisos-kálium-foszfát 125 ml vízben készített oldatát adjuk. Ezután 1 g 10%-os palládiumos csontszenet adunk hozzá és Parr-készülékben hidrogénezzük 60 percen át 2,8 atm nyomáson. Ezután az elegyet leszűrjük, a katalizátort átmossuk 2 * 10 ml vízzel. Az összevont szüredéket és mosóvizet 2 * 200 ml dietiléterrel extraháljuk és a liofilizálást követően barna por marad vissza. E nyers terméket C,e BONDAPAK fordított fázisú oszlopon (8 g) (Waters Associates gyártmánya) tisztítjuk és vízzel eluláljuk 0,56 atm nyomáson. Minden egyes frakciót (20 ml) nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnak vetünk alá és a kmax 300 nm ultraibolya abszorpciójú frakciókat gyűjtjük össie, és liofilizáljuk, így 64 mg (LII) ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
