191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására

1

191 052

2

Infravörös (nujol) vmax: 2460 (SH): ‘Hmr (D20) 8:

3,4 (s, N—CH3), 3,45 (s, N—CH3), 4,07 (s). Elemanalízis : (C9H22N2SCL2.0,75.H2O) elméleti érték :

C 39,34, H 8,34, N 10,20, S 11,67%,

f-ololt í»í*Í'ÁL" '

C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15%.

C. (5Ä,6S)-p-Nitrobenzil-3-[2-(l,4,4-trimetil-l-piperazinium)-etiltio]-6-( 1 Ä-hidroxi-etil)-7-oxo-1 - -azabiciklo[3,2,0]-hept-2-én-1 -karboxilát-diklorid (LXV vegyület)

1. NEt(iPr)2 permutit S-l CL

(LXIV).....................♦ ...........................-♦(LXV)

O

II

2. C1P (OPh)2

3. NEt(iPr)2

4. (51) vegyület

Az (LXIV) vegyület 0,94 g-ját (2,7 mmól) 3 ml acetonitrilben hidegen oldjuk (5 °C) és nitrogén atmoszférában 0,557 ml (3,2 mmól) diizopropiletilamint és 0,663 ml (3,2 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 °C-on 30 percig kevertetjük, 0,599 ml (3,44 mmól) diizopropil-etilaminnal kezeljük, és hozzáadjuk 0,90 g (3,44 mmól) (51) vegyület 4 ml vízben készült oldatát. 1,25 óra múlva 0,1 ml (0,57 mmól) diizopropil-etilamint adunk hozzá és a kevertetést 2 órán át folytatjuk. Az acetonitril egy része a csökkent nyomás alatt eltávozik, s a visszamaradt vörös elegyet kromatografáljuk PrePak-500/C18 (Waters Associates) oszlopon, amelyről 25-75% arányú acetonitril-víz elegygyel eluálunk, s liofilizálás után 1,4 sárgás port kapunk. A port vízben oldjuk és az oldatot 1,2 * 58 cm permutit S-l Cl” oszlopon engedjük át, az eluáláshoz vizet használva. A megfelelő frakciók liofilizálása 1,17 g olyan port eredményez, amelyet újra tisztítunk egy PrepPak-500/Clg oszlopon.

A megfelelő frakciók liofilizálása 0,80 g sárgás port eredményez (53% kitermelés).

Infravörös (KBr) vmax: 3400 (széles, OH), 1770 (C=Oa P-laktámból), 1690 (C=0 pNB észterből), 1605 (aromás), 1515 (N02), 1345 (N02) cm”1; 'Hmr (D20) 8: 1,26 (d, 7=6,3 Hz, 3H, C//3CHOH), 3,39 (s, NCH3), 4,00 (s), 5,37 (széles, s, a pHN CH2-je), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H, a pNB Ho-ja), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H, a pNB Hm-je): ultraibolya (H20) Lmax: 276 (e 12094), 306 (e 10752).

Elemanalízis: (C23H36N40(SSC12 • 3 H20)

plmpipíi prtplf ’

C 46,51, H 6,56, N 8,68, S 4,97, Cl 10,98%, táláit értéle *

C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36, Cl 11,37%.

D. (5/?,65)-3-[2-( 1,4,4-T rimetil-1 -piperazinium)-etiltio]-6-[ 1 /Miidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo-[3,2,0]hept-2-én-2-karboxilát-:klorid (LXVI vegyület)

(LXV)-----> (LXVI)

0,40 g (LXV) vegyület (0,68 mmól), 30 ml foszfát puffer (0,05 M, pH 7,0), 10 ml tetrahidrofurán, 30 ml éter és 0,40 g 10%-os Pd/C elegyét 23 °C-on

1 órán át 2,5 atm nyomáson hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk. A szerves fázist 10 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat Celite rétegen szűrjük, 10 ml éterrel mossuk, vákuumban 10 ml-re bepároljuk és Pre-Pak-500/Clg oszlopon (2,2 x 11 cm) kromatografáljuk, vízzel eluálunk, liofilizálással 70 mg terméket nyerünk (25% kitermelés). Infravörös (KBr) vmax: 3400 (széles, OH), 1755 (C=0 a P-laktámbói), 1585 (karboxilát) cm-1: 'Hmr (D20) 8 1,24 (3H, d, J = 6,3 Hz, CHjCHOH), 3,36 (s, NCH3), 3,98 (s); ultraibolya (H20) Lmax: 296 (e 7987); [ct]2,3 35,9 ” (c, 0,30, H20), T 1/2 = 9,8 (10 4 M koncentrációban 7,4 pH-jú foszfát pufferben 36,8 °C-on).

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletü karbapenem-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

R1 hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,

R5 í-4 szénatomos alkilcsoport,

A 2-6 szénatomos alkiléncsoport,

R3 nitrobenzilcsoport vagy anionos töltés, és a (2) képletü molekularész öt- vagy hattagú, egy nitrogénatomot, vagy hattagú, egy nitrogénatom mellett oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrű, amely a második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve kvaterner formában állhat, vagy a kénatomon oxidálva lehet, azzal jellemezve, hogy

1. a (XXXIX) általános képlet szerinti intermediert, amelyben R1 jelentése a fenti és R2 egy hagyományos, könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport, inert szerves oldószerben difenil-klór-foszfáttal reg gáltatjuk bázis jelenlétében,

az így nyert (XL) általános képletü intermediert, ahol R1 és R a fenti, inert szerves oldószerben, bázis jelenlétében HS—A—OH általános képletü merkaptán-származékkal reagáltatjuk, amelyben A jelentése a fenti;

az így kapott (XLI) általános képletü intermediert, ahol R\ A és R2 a fenti, inert szerves oldószerben, bázis jelenlétében metán-szulfonil-kloriddal vagy ennek acilező származékával reagáltatjuk, az ily módon előállított (XLI1) általános képletü intem ediert inert szerves oldószerben jodid ionforrással reagáltatjuk,

majd a keletkezett (XLIII) általános képletü intermediert, ahol R\ A és R2 a fenti, inert szerves oldószerben, ezüst ion jelenlétében (5) általános képletü aminnal reagáltatjuk, ahol R5 a fenti, végül a keletkezett (XLIV) általános képletü vegyületről, amelyben X° egy ellen-ion és R1, A, R5 és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben az R2 karboxil-véc őcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletü vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk. (Elsőbbsége; 1982. június 18.)

2. E ljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15