191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 1690 (a pNB észter C = O-ja), 1585 (fenil), 1512 (N02), 875 (N02) cm“', 'Hnmr (DMSO, d6) 6: 1,16, 1,18 (2d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,44------^ ^ (s, NCH3), 3,14 (s, +N ), 5,31 (d, J = 6 Hz, OH), 5,39 (ABq centruma 7= 13 Hz, p-nitrobenzil-CH2) (6,6-7,4)m, 10H, (foszfát fenilje), 7,71 (d, 7= 8,8 Hz, 2H, az orto-H), 8,26 (d, 7= 8,8 Hz) meta-H). D. (5R, 6S)-3-[2-(l,4-Dimetil-l-piperazinium)-etiltio]-6-[ 1 -(7?)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo-[3,2,0]hept-2-én-2-karboxilát (LIX vegyület) (LVIII)-----> (LIX) 0,47 g (0,623 mmól) (LVIII) vegyület 25 ml nedves tetrahidrofuránban készített oldatához 25 ml dietilétert, 13 ml monobázisos-kálium-foszfátnátriumhidroxid 7,22 pH-jú pufferoldatát és 0,47 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk. A kapott elegyet 23 °C-on 2,8 atm nyomáson egy, órán át hidrogénezzük. A két réteget elválasztjuk és a szerves fázist 2 x 7 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítve Celite szűrőrétegen szűrjük, 2x15 ml dietiléterrel mossuk és PrepPak-500/C18 oszlopon (gyártja: Waters Associates) (2,5 x 9,5 cm) kromatografáljuk, vízzel eluálunk és liofilizálás után 0,097 g terméket kapunk (43% kitermelés). Infravörös (KBr) vmax: 3000-3700 (OH), 1750 (a ß laktám C=0 csoportja), 1585 (karboxilát) cm“1; 'Hmr (D20) 5: 1,24 (d, 7=6,4 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,33 (s, 3H,____ N— -CH3), 3,15------\ /C//3 (s, N+ ), 4,0-4,5 (m, H-5, C//3CHOH); ultraibolya (H20) X.max: 296 (9476); [a]“ = 61,1 * (c 0,26, H20), t 1/2 = 12,4 h (10~4 koncentrációban 7,4 pH-jú foszfát pufferben 36,8 "C-on mérve). 5. példa ( 5R.6S) -3-[ 2- ( N-Metil-tiomorfoliniumoxid) -etiltio ] -6~[ 7- ( R ) -hidroxi-etil]-7 -oxo-l-azabiciklo~ -[3,2,0]-hept-2-én-2-karboxdát előállítása (LXII vegyület) mCPBA (LXI-----------► (LXII) A (LXI) vegyület 608 mg-ját (1,65 mmól) 1 : 1 arányú acetonitril-víz elegy 9 ml-ében oldjuk, -10 °C-ra hűtjük és kis adagokban egy órán át 334,8 mg (1,65 mmól) m-klór-perbenzoesavat (mCPBA) adunk hozzá. Az elegyet 15 ml vízzel hígítjuk és 3 x 15 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist vákuum alatt megszívatjuk, majd fordított fázisú szilikagél (H20) oszlopon bocsátjuk át, így több vegyület keverékéből álló anyagot kapunk. Ezt az elegyet magasnyomású folyadék-kromatográfiás úton választjuk szét fordított fázisban s így 52,4 mg A frakciót (12% kitermelés) és 24,6 mg B frakciót (6% kitermelés) kapunk, amelyek a címbéli vegyület (LXII) diasztereomerjei. A frakció : Infravörös (nujol) vmax: 1750 (s, ß-laktäm C=0) és 1580 cm"1 (S, C=0); 'Hmr (D20) 6: 4,26-2,91 (20 H, m, H-4, H-5, H-6, H-L, CH2S, CH2SO, CH3-N+) és 1,24 ppm (3H, d, 7 = 6,4 Hz, CH3); ultraibolya (H20, c 0,06) Lmax: 302 (10425): T 1/2, 12 h (0,065 M, pH 7,4 foszfát puffer, 37 °C). B frakció: Infravörös (nujol) vmax: 1750 (s, ß-laktäm C=0) és 1585 cm“1 (s, C=0);1Hmr (D20) S: 3,86-2,90 (17 H, m, H-4, H-5, H-6, H-L, CH2S, CH2S—O, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) és 1,24 ppm (3H, d, 7 = 6,4 Hz, CH3) ; ultraibolya (H20, c 0,05) Lmax : 2,99 (e 6517); T 1/2: 10,75 h (0,065 M, pH 7,4 puffer oldat, 37 °C). 6. példa (5R,6S) -3-[2- ( 1,4,4-Trimetil-l-piperazinium ) - etiltio ]-6-[ 1-R-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo-[3,2,0]~hept-2-én~2~karboxilát-klorid (LXIII vegyület ) A. l-(2-Acetil-tioetil)-l,4,4-trimetilpiperaziniumbromid-jodid (50 vegyület) MeJ (49) vegyület--------------------► (50) vegyület >OH, 55-60 °C A (49) vegyület 1,48 g-ját (5,0 mmól) 10 ml izopropilalkoholban szuszpendáljuk és 0,373 ml (6 mmól) metiljodidot hozzáadva 30 órán át 55-60 °C-on tartjuk. Az oldószereket csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot hexánban elkeverjük, s a szilárd részt szűrjük, amely 1,85 g. Ezt 8 ml forró vízben oldjuk és az oldathoz megzavarosodásig acetont adunk (70-80 ml). Két egymást követő kristályosítás 1,5 g 220-225 °C olvadáspontú terméket eredményez (68%-os kitermelés). Infravörös (KBr) vmax: 1692 cm-1 (C=0); 'Hmr (D20) 5 2,40 (s, 3H, CH3CHOO), 3,37 (s, N—CH3), 3,39 (s, N—CH3), 3,99 (s); ultraibolya (H20) kmax: 226 (e 13144). Elemanalízis: (CnH24OSBrJ) elméleti érték: C 30,08, H 5,51, N 6,38; talált érték: C 30,48, H 5,53, N 6,86%. B. 1 -(2-Merkapto-etil)-1,4,4-trimetil-piperazinium-diklorid (51 vegyület) HCl 6N permutit (50) vegyület--------->•---------► (51) vegyület S-l CL' Az (50) vegyület 1,84 g-ját (4,19 mmól) és 15 ml 6N sósavat nitrogén atmoszférában 57 °C-on tartunk 2,5 órán át. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízben szuszpendáljuk és jó kevertetés mellett S-l CL' permutittal kezeljük, amíg oldatot nyerünk. Az oldatot 1,2 x 60 cm permutit S-l Cl“ oszlopra öntjük. Az oszlopot 1,5 ml/perc sebességgel vízzel oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 0,93 g 90-191 °C op.-jú fehér port nyerünk. (85% kitermelés). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
