191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására

1

2

191 052

-[3,2,0]hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát (LX vegyület)

0,348 g (1,0 mmól) (LIV) vegyületet száraz acetonitril 25 ml-ében oldunk, majd az oldathoz nitrogén atmoszférában 0 “C-on cseppenként előbb 0,191 g 5 (1,1 mmól) diizopropiletilamint, majd 0,228 g (1,1 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. 0 °C-on 1 órai kevertetés után keletkezett enol-foszfáthoz 0,2226 ml (1,3 mmól) diizopropil-etilamint, majd 0,373 g (1,2 mmól) l-metil-l-(2-merkaptoetil)-tiomorfoli- 10 nium-trifluormetánszulfonátot adunk. A reakcióelegyet VA órán át szobahőfokon kevertetjiik, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel veszszük fel és Cjg fordított fázisú kolonnára visszük fel. Előbb vízzel, ezt követően 20%-os acetonitril- 15 víz eleggyel, végül 30%-os acetonitril-víz eleggyel eluálunk és a megfelelő frakciókat egyesítés után vákuumban bepárolva szilárd amorf anyagot nyerünk 0,360 g mennyiségben (40%-os kitermelés).

Infravörös (film) 3300 (—OH), 1770 (ß-laktam 20 CO), 1700 (—C02pNB) cirT1; ’Hnmr (d6-aceton)

5: 8,25, 7,80 (ABq, J= 8,6 Hz, 4H, aromás),

7,4-6,8 (m, 10H, difenilfoszfát), 5,56-5,27 (ABq J = 14,2 Hz, 2H, benzil), 4,42 (d a t-ből, J = 9,2 Hz, J' = 2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 25 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H, —CHMe).

C. (5Ä,65)-3-[2-(2-(l-Metil-tiomorfolino)-etiltio]-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3,2,0]-hept-2-én-2-karboxilát (LVI vegyület) 30

Az (LX) vegyület 0,360 g-jának (0,49 mmól) 13 ml foszfát pufferben (0,05 M, pH 7) készített oldatához 0,36 g 10%-os Pd/C katalizátort, továbbá 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml dietilétert adunk. E re- , akcióelegyet Parr-készülékben 2 atm nyomáson 1 35 órán át hidrogénezzük. Az elegyet Celite-n szűrjük és vízzel és dietiléterrel mossuk a szűrőréteget.

A vizes réteget elválasztjuk és további 7,4 pH-jú foszfát puffer hozzáadásával pH-ját 7-re állítjuk.

A visszamaradt szerves oldószerek vákuumban va- 40 ló eltávolítása után a vizes oldatot fordított fázisú Cjg oszlopra visszük. Vízzel való elúció és liofilizálás után a megfelelő frakciók 0,130 g amorf szilárd anyagot eredményeztek. Ezt az anyagot fordított fázisú magasnyomású folyadékkromatográfiás 45 úton tisztítva szilárd amorf anyagként 0,058 g tiszta terméket kapunk (34% kitermelés).

Infravörös (KBr) vmajl: 3420 (br, OH), 1750 (ß-laktám CO), 1590 (— C02“) cm“1; ’Hnmr (D20) 5: 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), 1,23 (d,

J = 6,3 Hz, 3H, CHMe); ultraibolya (H20) Lmax:

300 (e 6344) nm; t 1/2 (pH 7,4, 36,8 °C) 18,5 h.

4. példa

(5R,6S)-3-[2-(l,4-Dimetil~l-piperazinium)~etiltio]~6~fl-(R)-hidroxi-etilj-7-oxo~I uzabiciklo-[3,2,0]hept-2-èn-2-karboxilàt előállítása (LV1I vegyület)

A. l-(2-Acetiltioetil)-l,4-dimetilpiperazinium bromid (45 vegyület)

aceton

(43) + (44) vegyület (45) vegyület

2,20 g (43) vegyületet (B. Hansen, Acta Chim. Scand. 11, 537-40 (1957)] és 1,95 ml (44) vegyület (0,012 mól, illetve 0,014 mól) 4 ml acetonban oldunk és 50 °C-on 65 órán át kevertetjük. 25 °C-ra való lehűtést követően a folyékony fázist leöntjük és a gumiszerű maradékot kétszer dietiléterrel trituráljuk; 3,2 g (90% kitermelés) sárgás higroszkópos port nyerünk.

Infravörös (nujol) vmu: 1685 (C = O a tioészterből) cm“1; JHnmr (D20) 5: 2,37, 2,39 (2s, 6H,

CH3 CO,

v ^CHg

N—CH3(3,18)s, 3H +N ).

B. 1,4-Dimetil- l-(2-merkapto-etil)-piperazinium-bromid-hidroklorid (46 vegyület)

HCL

(45) vegyület(46) vegyület

1,1 g (3,7 mmól) (45) vegyületet 4 ml 6N sósavoldatban nitrogén atmoszférában 1 órán át 80 °C- on tartunk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és 0,41 g fehér port kapunk (38% kitermelés).

lHnmr (DMSO, d«) 5: 2,90 (s,

„ H

N+ ),

” n-ch3

Elemanalízis: (CgH20N2SBrCl.H2O) elméleti érték;

C: 31,03, H: 7,16, N: 9,05, S: 10,35%,

falait prtpt '

C; 31,62,' H: 7,46, N; 9,19, S; 10,19%.

C. (5/?,6S) p-Nitrobenzil-3-[2-(l,4-dimetil-l-piperazinium)-etiltio]-6-[l-(R)hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karboxilát-difenilfoszfát (LVIII vegyület)

1. NEt(iPr)2

(47) vegyület —— ------> (LVIII) vegyület

O

II

2. ClP(OPh)2

3. (48) vegyület

4. NEt(iPr)2

A (47) vegyület 2 ml acetonitrilben készült oldatához (0,465 g, 1,33 mmól) nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,278 ml (1,59 mmól) diizopropil-etilamint és 0,33 ml (1,59 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakció elegyet 30 percig kevertetjük és a (48) vegyület 0,40 g-jának (1,37 mmól) 3 ml acetonitrilben és 1 ml vízben készült elegyét adjuk hozzá, majd 0,278 ml (1,59 mmól) diizopropil-etilamint. 5 °C-on 18 órán át kevertetjük és ez után az Hegyhez 15 ml hideg vizet adunk. A kapott oldatot PrepPak-500/Ci8 (gyártja Waters Associates) oszlopon (2,5 x 7,5 cm) kromatografáljuk, 25-35%-os vizes acetonitril eleggyel eluálunk és liofilizálás után 0,50 g (50%-os kitermelés) sárgás port kapunk.

Infravörös (KBr) vmax: 1765 (C = O a laktámból),

13