191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 .191 052 2 gyületet kapunk fehér porként (az L vegyületre számítva 14% a kitermelés). NMR (D20) 5: 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,1-2,4 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,1 ~ 3,4 (12H, m), 3,95-4,30 (2H, m); , infravörös (KBr) ymax: 3400, 1760 és 1590 cm . Ultraibolya Ä.max (CH3CH2OH) 297 nm (E = 6877). 2. példa 3-[ 2- ( N-Metil-tiomorfolinium ) -etiltio]~6a-[ ]'-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l -azabiciklo[ 3,2,0]-hept-2~én-2-karboxilát (Lili vegyidet) előállítása A. N-Metil-N-(2-merkaptoetil)-tiomorfolinium-metán-szulfonát 1/MsOH (37)-----------> (39) 2/(38) Jégfürdövel előhűtött 5,00 g (42,7 mmól) N- metil-tiomorfolinhoz [J. M. Lehn és J. Wagner. Tetrahedron, 26, 4227 (1970)] (1,47 ml/(20,5 mmól) metánszulfonsavat és 1,30 ml (21,4 mmól) etilénszulfidot adunk Az elegyet 24 órán át 65 °C-on tartjuk, majd 25 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 3 x 25 ml dietiléterrel átmossuk, vákuumban szívatjuk és egy fordított fázisú szilikagél oszlopra vezetjük rá; a (39) vegyületet vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és lepároljuk, s olajként kapunk 4,80 g tiolt (86%-os kitermelés). Infravörös (film) vmax: 2550 cm-1 (w, SH), 'Hmr (DMSO d6) 6: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N0), 3,32 (3H, s, CH3N0), 3,20-2,65 (= H, m, CH2S, SH) és 2,32 ppm (3H, s, CH3S03). B. p-Nitrobenzil-3-[2-(N-metil-tiomorfolinium-difenil-foszfát)-etiltio]-6a-[ I '-(R)-hidroxi-etil]oxo-l-azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát (LV) vegyület) Az (LIV) vegyületből 557 mg-ot (1,60 mól) 8 ml metilcianidban oldunk, az oldatot jégfürdőre helyezzük és cseppenként 0,336 ml (1,92 mmól) diizopropil-etilamint és 0,400 ml (1,92 mmól) difenilklór-foszfátot adunk hozzá, majd 30 percig kevertetjük. Az elegyet N-metil-N-(2-merkapto-etil)tiomorfolinium-metánszulfonát 893 mg-jának (2,29 mmól) 4 ml metilcianidban készült oldatával, és 0,336 ml (1,92 mmól) diizopropil-etilaminnaí hozzuk össze és 30 percig kevertetjük. Az oldatot 20 ml vízzel hígítjuk és fordított fázisú szilikagél oszlopra öntjük. A kívánt terméket 50%-os acetonitril-víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban 2 órán át szívatjuk, majd liofilizálva 1,01 g (85%-os kitermelés) (LV) vegyületet nyerünk. Infravörös (nujol) vmax : 1760 (s, P-laktám C = O) és 1510 cm"1 (s, N02); *Hmr (DMSO-d6) v: 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-aromás), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-aromás), 7,33-6,84 (LOH, m, H-aromás), 5,37 (2H, ABq centruma, J - 13,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-r és H-5) (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 és H-4) és 1,15 ppm (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3). C. 3-[2-(N-Metil-tiomorfolinium-’etiltio]-6a-[T-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1 -azabiciklo[3,2,0]-hept-2- -én-karboxilát (Lili vegyület) H2 (LV)------► (LUI) 1,31 g (1,76 mmól) (LV) vegyületet, melyet 48,8 ml 7,4 pH-jú 0,1 M foszfát pufferben, 20 ml tetrahidrofuránban és 20 ml dietiléterben oldunk és Parr-készülékben 1,5 g Pd/C katalizátor hozzáadásával 2,8 atm nyomáson 1 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet 40 ml dietil-éterrel hígítva a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 2 x 5 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 52-es keményített szűrőpapíron szűrjük, 2 x 20 ml éterrel mossuk és vákuumban szívatjuk. A vizes oldatot fordított fázisú szilikagél oszlopra folyatjuk és a kívánt karbapenem származékot 5%-os aceton-víz elegygyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizálás után 205 mg amorf port (31% kitermelés) nyerünk. Infravörös (nujol) vmax: 1750 (s, ß-laktäm C = O) és 1590 cm'1 (s, C = O); ‘HmrfDjOJS: 4,25-3,95 (2H, m, H-T, H-5), 3,70-3,40 (6H, m, CH2N+), 3,35 (1H, dd, J = 6,1 Hz, / = 2,6 Hz, H-6), 3,08 (3H, s, CH3N+), 3,25-2,75 (8H, CH2S, H-4) és 1,24 ppm (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3); ultraibolya (H20, c 0,062) kmax: 299 (e 910, 962) T 1/2 17,7 h (0,1 M pH 7 foszfát puffer 37 °C). 3. példa (5R, ŐS) -3-[2- ( 1-Metil-morfolino) -etiltioj-6-[(R)-1 hidroxi-etilJ-7-oxo-l ~azabicikio[ 3,2,0 Jhept-2- én-2-karboxilát (LVI vegyület) előállítása A. 1 -Metil-1 -(2-merkapto-etil)-morfolinium-trifluor-metánszulfát (42 vegyület) (41) vegyület + CF3S03H + (38) vegyület------> (42) vegyület 3,29 ml (0,030 mmól) (41) vegyülethez 1,327 ml (0,015 mmól) trifluor-metánszulfonsavat adunk 10 °C-on, majd 0,89 ml (0,015 mmól) etilén-szulfidot. A keletkező sárgásbarna folyadékot nitrogén atmoszférában 18 órán át (olajfürdőn) 50-60 °C-on tartjuk. Az illékony részt vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot 10 ml vízben felvesszük. A vizes oldatot 3 x 5 ml dietil-éterrel mossuk, majd az illékony anyag visszamaradt részét vákuumban eltávolítjuk. A nyert vizes oldatot Ci8 fordított r‘- ’isú oszlopra visszük, melyet vízzel, ezután 2%-os rtonitril-víz eleggyel, végül 10%-os acetonitril-víz deggyel eluálunk. A megfelelő frakciók bepárlásával fehér szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban (P205) szárítva 1,92 g anyagot (41 % kitermelés) kapunk. Infravörös (KBr) vmax: 2560 (-SH) cm-1; ‘Hnmr (d6-aceton) S: 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H). B. p-NitrobenziI-(5Ä, 6S)-3-[2-(l-metil-morfolino)-etiltio]-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
