191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 Jelen találmány olyan új karbapenem antibiotikumokra vonatkozik, amelyekben a 2-helyettesítő az 1 általános képlet szerinti, amelyben A egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot; R5 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 2 általános képletű molekularész kvatemerizált nitrogén-tartalmú nem aromás heterociklust jelent. Számos II képletű karbapenem magot tartalmazó ß-laktämot hoztak nyilvánosságra az irodalomban. Ezek a karbapenem-származékok baktériumellenes szerek és/vagy ß-laktamäz inhibitorok. Az eredeti karbapenem vegyületek természetes anyagok voltak, mint például a III képletű tienamicin, amelyet a Streptomyces cattleya fermentálásával állítottak elő (3 950 357 sz. USA-beli szabadalmi leírás). A tienamicin egy külc Jegesen erőteljes hatású széles spektrumú antibiotikum, amely figyelemre méltó hatást gyakorol különféle Pseudomonas fajokra, tehát olyan szervezetekre, amelyek rezisztensek voltak a ß-laktäm antibiotikumokra. Vannak más, a karbapenem magot tartalmazó természetes anyagok is, pl. az olivánsav származékok körében, s ezek közé tartozik a IV képletben bemutatott MM 13092 antibiotikum, amit a 4 113 856 sz. USA-beli szabadalmi leírásban írtak le, a 4 162 304 sz. USA-beli szabadalmi leírásban leírt V képletű MM 17880 antibiotikum, a VI képlet szerinti (4 172 129 sz. USA-beli szabadalmi leírás), MM 4550A antibiotikum és a VII képletű (4 264 735 sz. USA-beli szabadalmi leírás) 890Ag antibiotikum. A természetes anyagokon kívül a 4 264 734 sz. USA-beli szabadalmi leírás leírja a VIII képlet szerinti dezacetil-890AiO vegyületet, melyet a megfelelő N-acetil vegyületből enzimatikus dezacitelezéssel állítottak elő. A természetben előforduló olivánsavak különféle származékait is szintetizálták, pl. a IX általános képlet szerinti vegyületeket, amelyekben —egy szabad, só formában jelenlevő vagy észterezett karboxilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és R2 = hidrogénatom, acilcsoport vagy egy R303S-képletű csoport, amelyben R3 sóképző ion vagy metil-, illetve etilcsoport, amint azt a 8885 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A 4 235 922 sz. USA-beli szabadalmi leírás (lásd 2058 sz. európai szabadalmi bejelentést is) a X általános képletű karbapenem-származékokat ismerteti, míg a 1 598 062 sz. brit szabadalmi bejelentés a XI képletű vegyület izolálását ismerteti egy Streptomyces fermentlevéből. 6-helyzetben nem helyettesített karbapenemszármazékok is ismertek. így a 4 210 661 sz. USA- beli szabadalmi leírás a XII általános képlet szerinti vegyületeket ismerteti, amelyben az R2 fenil- vagy helyettesített fenilcsoport. Ismertek a XIII általános képlet szerinti vegyületek (4 267 177 sz. USA- beli szabadalmi leírás), e képletben R2 helyettesített piridin-csoport. A 4 255 441 sz. USA-beli szabadalmi leírás a XIV általános képletű vegyületeket ismerteti, ahol R2 és R3 hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4—NH—COn R6-csoport, amelyben R6 alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2. A 4 282 236 sz. USA-beli szabadalmi leírás a XV általános képlet szerinti vegyületeket ismerteti, ahol Rj hidrogénatom vagy alkil-csoport és R2—CN vagy—C02R3 csoport, ahol R3 hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. A 4 218 463 sz. USA-beli szabadalmi leírás XVI általános képlet szerinti karbapenem-származékokat ismertet, ahol R1 hidrogénatom vagy acilcsoport és R8 hidrogénatom vagy helyettesített, illetve helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, alkil-cikloalkil-, aril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, hetero-alkil-, heterociklusos vagy heterociklil-alkilcsoport. Nem ismertetnek ugyanakkor olyan R8 heterociklusosalkil-helyettesítőt, amely a XVII általános képletnek felelne meg, ahol A alkiléncsoport és a 2 képlctű molekularész kvaterner nitrogén-tartalmú nem aromás heterociklus. A természetben előforduló tienamicin abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Ezt az izomert, valamint a tienamicin fennmaradó további hét izomerjét, a 4 234 596 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint totálszintézissel is elő lehet állítani. A tienamicin teljes szintézisére vonatkozó eljárásokat ismertetnek még pl. a 4 287 123 sz., 4 269 772 sz., 4 282 148 sz., 4 290 947 sz. USA-beli szabadalmi leírások és a 7973 sz. európai szabadalmi bejelentés. Az ismert szintetikus eljárások kulcs-intermedierje a XVIII képlet szerinti vegyület, amelyben a pNB jelzés p-nitrobenzil-csoportot jelent. A tienamicin kiváló biológiai hatásából eredően, nagy számban állították elő és közölték le az irodalomban származékait. Ezek között találhatók (1) a XIX képletű szerinti N-formimidoil-tienamicin, amelyet a 6639 sz. európai szabadalmi bejelentés ismertet; (2) a XX és XXI képletű N-heterociklikus tienamicin-származékok, ahol a kétfunkciós gyűrűben további telítetlenség is előfordulhat; és ahol n 1-6 közötti egész szám: p 0,1 vagy 2; R1 hidrogénatom, alkil-, vagy aril-csoport; és Z imino-, oxo-, aminovagy alkil-csoport, illetve hidrogénatom, amely vegyületeket a 4 189 493 sz. USA-beli szabadalmi leírás ismerteti ; (3) a 4 194 047 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerinti, XII általános képletű helyettesített N-metilén tienamicin-származékok, ahol X és Y hidrogénatom, -R, -OR, -SR vagy -NR'R2 csoport, ahol R helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, heteroalkil-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterocikloalkil-csoport, és R1 és R2 hidrogénatom vagy R; (4) a XXIII általános képletű vegyületek, ahol R3 aril-, alkil-, acil- vagy aralkil-csoport és R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy acil-O II csoport (beleértve a —C—Rn típusú acil-csoportot is, amelyben R11 többek között egy kvaterner ammóniumcsoporttal, pl. a 3 képletű csoporttal alkil-szubsztituált is lehet (lásd 4 226 870 sz. USA- beli szabadalmi leírás); (5) az 1 604 276 sz. brit szabadalmi leírásban 4 235 917 sz. USA-beli szabadalmi leírás is) leírt XXIV általános képletű vegyületek, ahol R3 hidrogénatom, acil-csoport vagy adott esetben helyettesített egyértékű szénhidrogén-gyök; R1 adott eset-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
