191041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 191 041 2 lékkai felvett radioaktív koleszterin kb. 40—50%-át kiválasztják. A nem-kiválasztott radioaktív koleszterint felszívódott koleszterinnek tekintjük és a felszívódott kezeletlen kontroli-állatoknál felszívódott koleszterin mennyiségét önkényesen 100%nak vesszük. A koleszterin intesztinális felszívódását gátló teszt-vegyülettel kezelt állatok szervezetében kevesebb radioaktív koleszterin szívódik fel, mint a kezeletlen kontroll állatok esetében. A koleszterin felszívódást a kezeletlen kontroll állatoknál mért érték százalékában fejezzük ki. Az (1) általános képletü vegyületek több képviselőjénél kapott eredményeket az alábbi I. Táblázatban foglaljuk össze. A Táblázatban minden tesztvegyületre a beadagolt dózist (pmól/kg p. o.); a koleszterin-felszívódást a kezeletlen kontroll állatoknál mért érték százalékában, valamint a tesztvegyület akut toxicitását (DL50 mg/kg, egyszeri orális adagolás, egéren) adjuk meg. /. Táblázat (I) (I) általános kcpletü hatóanyag eű I c* DL* R' R2 R3 R4 R! Illetve átalakított S ö-a mg/kg R5 » p.o. 'S £ ä CHj CHj Cl Br — NHC(CHj) (CH2OH)2 100 31 >5000 ch3 CHj Cl Br — NHC(CH2OH)j 100 30 >5000 CHj CHj Cl Br-NHCH2CH(OH)ch2oh 100 24-CHj CHj Cl Br (V) 100 34-CHj CHj Cl Br (VI) 100 44-CHj CHj Cl Br (VII) 100 25-Az (1) általános képletü vegyületeket, könnyen hidrolizálható észtereiket és étereiket, valamint gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmas inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt és származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák előállításához hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk. A hatóanyag tulajdonságaitól függően lágyzselatinkapszulák bizonyos esetekben hordozóanyag nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítö-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, valamint gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. A (I) általános képletü benzodiazepin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása - mint már említettük - ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletü benzodiazepin-származékot mint hatóanyagot - adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes más anyaggal együtt - inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. E gyógyászati készítményeket - mint már említeltük - betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket különösen ateroszklerózis kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetében a napi hatóanyag-dózis általában kb. 50 mg és kb. 3 g közötti, előnyösen kb. 200 mg és kb. 1 g közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 53,6 g benziloxi-karbonil-L-alanint 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jéghűtés közben 30 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá és egy órán át hidegen keverjük. Ezután 54 g (0,2 mól) 2-amino-5-nitro-2'-klór-benzofenon 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogén-karbonát-oidattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel elegyítjük, egy órán át kristályosítjuk, majd szűrjük, 1 : 1 arányú éter-petroléter eleggyel mossuk, végül szárítjuk. A kapott (S)benzil-{l-[[2-(o-klór-benzoil)-4-nitro-fenil]-karbamoil]-etil}-karbamát 143-145 °C-on olvad; [a]j’5 = -18° (c= 1%, metilén-klorid). b) 130 g (0,27 mól) (S)-benzil-{l-[[2-(o-klórbenzoil)-4-nitro-fenil]-karbamoil]-karbamátot 350 ml 30-33%-os jégecetes bróm-hidrogénsavban oldunk, az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes oldatot jéggel hűtjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 80 ml jégecettel és 800 ml toluollal elegyítjük, 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fe5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
