191041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 191 041 2 lett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml benzolban oldjuk, majd racém 5-(o-klór-fenil)-l,3- dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on-nal beoltjuk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos anyagot szűrjük és az anyalúgot bepároljuk. A maradék éteres átkristályosítása után kapott (S)-5-(o-klórfenil)-1,3,dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 200-202 °C-on olvad; [a]^ = +241° (c= 1%, metilén-klorid). c) 100 g (0,3 mól) (S)-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 700 ml vízmentes acetonban oldunk, majd 79 g porított kálium-karbonátot és 31,4 ml metil-jodidot adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 30 ml jégecettel elegyítjük, bepároljuk, a maradékot víz és jég elegyéhez adjuk, majd metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és metanollal mossuk. A kiváló kristályokat szűrjük. A kapott (S)-5-(oklór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-7-nitro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on 159°C-on olvad; [a]°s = + 381,2 0 (c = 1 %, metilén-klorid). d) 68,2 g (0,198 mól) (S)-5-(o-klór-fenil)-l,3- dihidro-1,3-dimetil-7-nitro-2H -1,4-benzodiazepin- 2-on-nak 400 ml tetrahidrofurán és 950 ml metanol elegyével képezett oldatához előzetesen metanollal és tetrahidrofuránnal többször mosott Raneynikkelt adunk. A szuszpenziót keverés és vizes hűtés közben hidrogénezzük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott (S)-7-amino-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 221 °C-on olvad; [a]^5 = -13,8 ° (c= 1%, metilén-klorid). e) 75 g (0,239 mól) (S)-7-amino-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1500 ml jégecettel képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük, az oldatot 12,5 ml bróm és 350 ml jégecet oldatával gyorsan elegyítjük és további 30 percen át 0 °C-on keverjük. Az elegyet jegesvízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és éter elegyéböl történő kristályosítás után 243 °C-on olvadó (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk; [a]®5 = 41,7° (c= 1%, metilén-klorid). 0 50 g (0,127 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(oklór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont melegítés közben 700 ml 1,2-diklóretánban oldunk és a még forró oldatot keverés és hűtés közben 90 ml (0,173 mól) 20%-os toluolos foszgén oldat és 500 ml diklór-etán elegyéhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben, visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, és 500 ml 1,2-diklór-etánt ledesztillálunk. Az oldatot 10°C-ra hűtjük, trietilaminnal meglúgosítjuk és bepároljuk. Hab alakjában (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianátot kapunk, amelyet a nedvesség kizárása mellett hűtőszekrényben több napon át tárolhatunk. g) (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az lf) példa szerint 5 g (0,0127 mól) (S)-7-amino-6- bróm-5 (o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] 1,2-diklóretános oldatát 1,3 g 4-hidroxi-piperidin diklóretános oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 140°C-on olvadó (bomlás) N-[(S)-6- bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2- oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-4-hidroxi-1 -piperidin-karboxamidot kapunk; [ci]?5 = +31,6° (c= 1%, metilén-klorid). 2. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [ezt a vegyületet az 10 példa szerinti 2,81 g (0,0072 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3- dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 1,3 g (0,0107 mól) trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és 1,2-diklór-etán elegyéböl átkristályosítjuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1H -1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[2-hidroxi-1,1 -bisz(hidroxi-metil)etil]-karbamid 175°C-on olvad (bomlás); [a]?5 = i-22,87° (c = 0,8%, metanol). 3. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerint 5 g (0,01277 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] tetrahidrofurános oldatát 5 g (0,039 mól) 2-amino-l,3-propán-diolhidroklorid és 4 g (0,04 mól) kálium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloridból átkristályositjuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(oklór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4- benzodiazepin-7-il]-3-[2-hidroxi-( 1 -hidroxi-metil)etil]-karbamid 184°C-on olvad (bomlás); [a° = +23,63 ° (c = 0,8%, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
