191031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropán karbonsav-származékok előállítására
191031 2 I hidrofuránban feloldunk. Az oldatot - 70 °C-ra hűtjük és 40 perc múlva 132 ml butil-lítium ciklohexános oldatát (20%-os) adjuk hozzá és az elegyet 30 percig -65°C-on keverjük. Ezután 12,5 ml hangyasavas metilésztert adunk hozzá. Miután az elegyet - 70 °C-on 2 óráig reagáltattuk, a hőmérsékletét - 20 °C-ra hagyjuk felemelkedni, majd az így kapott elegyet nátrium-dihidrogén-foszfát vizes oldatára öntjük, majd éterrel extraháljuk. Kimossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 38,3 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 8 :2 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 17,2 g kívánt terméket kapunk. B) lépés: terc-butil-(ÍR cisz, AZ)-2,2-dimetil-3-főmé toxi-3-oxo-1-propenil J-ciklopropán-karboxilát előállítása Az A) lépés szerint előállított termék 12 g-ját 240 ml etilacetátban hidrogénezzük. A hidrogénezést 2,4 g 10%-os, báriumszulfátra felvitt palládium-hidroxid katalizátor és 2,4 ml kinolin jelenlétében végezzük. Ezután az elegyet leszűrjük és megszárítjuk. 11 g kívánt terméket kapunk. C) lépés: (ÍR cisz, AZ)-2,2-dimetil-3-[3-metoxi- 3-oxo-1-propenil]-ciklopropán-karbonsav előállítása A B) lépés szerint előállított termék 13,5 g-ját tartalmazó oldatot, 100 ml toluolt és 400 mg paratoluol-szulfonsav hidrátot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 óráig forralunk. Ezután csökkentett nyomáson beszárítjuk és a kapott 11,2 g terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 60 : 39 : 1 arányú ciklohexán : etilacetát : ecetsav elegyével végezzük. A kapott oldatot bepároljuk csökkentett nyomáson és így 9,6 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 110 °C. [a]“ = +75,5° ±2° (c = 1%, CHC13) NMR spektrum (CDCl3) 1,3 ppm-nél a ciklopropán 2-es helyzetű metilcsoportjainak protonjai, 1,86-2 ppm a ciklopropán 1-es helyzetű protonja, 3,1-3,28-3,43 ppm a ciklopropán 3-as helyzetű protonja, 5,8-5,99 ppm a C02CH3 csoport a-helyzetű etilénes protonja 6,42-6,58 ppm, 6,61-6,77 ppm a C02CH3 ßhelyzetű etilénes protonja 8,63 ppm C02H-csoport protonja 3,71 ppm-nél a metoxi-csoport protonjai 2. előállítás: (ÍR cisz, AZ )-2,2-dimetil-3-( 3-etoxi-3-oxo- 1-propenil)ciklopropán-karbonsav előállítása 1. lépés: Terc-butil-(ÍR, cisz)-2,2-dimetil~3~(3- hidroxi-3-oxo-l-propinil ) -ciklopropán-karboxilát előállítása 26 g terc-butil-(lR, cisz)-2,2-dimetil-3-(2,2- dibróm-vinil)-ciklopropán-karboxilátot 175 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. 60 ml 20%os ciklohexános butil-lítium oldatot adunk ezután hozzá, - 65 °C-on. Az elegyet 1 óráig - 60 °C-on keverjük, majd szén-dioxid áramot buborékoltatunk rajta keresztül, 1,5 órán át, majd a reakcióelegyet jéghideg vízre öntjük, amelyhez előzőleg 1 n nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Utána éterrel kimossuk. Az alkálikus vizes fázist 4-es pH-ra savanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra páTMroljuk. Az így kapott terméket 60-80 °C forráspontú petróleum-éterből átkristályosítjuk. 8,3 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 144 °C. NMR spektrum: CDCl3 1,22 és 1,37 ppm-nél a ciklopropán 2-es helyzetű 15 metilcsoportjainak protonjai. 1,78 ppm-nél a ciklopropán 1-es és 3-as helyzetű protonja. 1.47 ppm-nél a terc-butil csoport protonjai __ 8,25 ppm-nél a —C—OH-csoport protonja 20 II O B) lépés: Terc-butil-(ÍR, cisz)-2,2-dimetil-3-(3- etoxi-3-oxo-l-proponil )-ciklopropán karboxilát 25 előállítása Az A lépés szerint előállított termék 4 grammját 3.4 g diciklo-hexil-karbodiimidet és 6 mg 4-dimetilamino-piridint feloldunk 30 ml metilén-kloridban. 1.5 ml etanolt adunk ezután hozzá és az elegyet 16 30 óráig 20 °C-on keverjük. Ezután leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. 5,5 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 9 : 1 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használjuk. 4,25 g kívánt terméket 35 kapunk. NMR spektrum : CDCl3 1,18-1,21 és 1,36-1,47 ppm-nél a ciklopropán 2-es helyzetű protonjai. 1,73 és 1,82 ppm-nél a ciklopropán 1-es és 3-as 40 helyzetű protonjai 1.47 ppm-nél a terc-butil csoport protonjai 1,27-1,38-1,5 ppm, 4,0-4,13-4,25-4,36 ppm az etilcsoport protonjai 45 C) lépés: Terc-butil-(lR-cisz, AZ)-2,2-dimetil-3-(3-etoxi-3-oxo-l-propenil)-ciklopropán-karboxilát előállítása Az előző lépés szerint előállított termék 4,3 g-ját 10Û ml etilacetátban oldva hidrogénezzük. A hid- 50 rogénezést 800 mg, báriumszulfátra felvitt palládium-hidroxid katalizátor és 0,8 ml kinolin jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet 2 n sósavval 7-es pH alá állítjuk be. Majd vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk és csökkentett 55 nyomáson szárazra pároljuk. 4,6 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 95 : 5 arányú, ciklohexán : etil-acetát eleggyel végezzük. 2,5 g kívánt terméket kapunk. NMR spektrum: CDC13 60 1,25-1,28 ppm-nél a ciklopropán 2-es helyzetű metilcsoportjainak protonjai 1,78-1,93 ppm-nél a ciklopropán 1-es helyzetű protonja 2,98-3,1-3,2 ppm-nél a ciklopropán 3-as helyzetű 65 protonja 18
