191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 m), 5,16 (2H, s), 7,43 ppm (5H, s). HI. módszer: 20.0 g /S//-2oxo-3-azetidinil/-karbaminsav- benzilésztert (lásd 2. C. példa) felszuszpendálunk 200 ml acetonitrilbe/i, hozzáadunk 21,6 ml (25,3 g) mono/ trimetü-szilil/-trifluor-acetamidot, és az elegyet keverés közben 1 órán át 50°C-on melegítjük. Jeges fürdőben 0°C-ra hűtjük, utána 17,2 g klór-szulfonsav-/trimetil-szilil/-észtert csepegtetünk bele, és az oldatot szobahőmérsékleten 6 órát kevertetjük. Az oldathoz 24,2 g kálium-etil-hexanoátot adunk 100 mlbutanolban, és további 1 órát keverjük az elegyet. A zagyot 1 liter vízmentes dietil-éterbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A vegyületet 500 ml vízben oldjuk, a pH-t kálium-karbonáttal 5,0-re állítjuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és az anyalúgot fagyasztva szárítjuk. A nyerstermék-kitermelés 19,4 g. A vegyület kismennyiségű kálium-kloridot tartalmaz, amelyet kromatográfiával távolítunk el. A spektrális adatok azonosak a II. módszer szerint előállított anyag adataival. 4. példa /S/-2-Oxo-3-j/benziloxi-karbonil/-amino] -1 -azetidin-szulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (1:1). I. módszer: 34,3 g /S/-2-oxo-3-[/benziIoxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridniumsót (1:1) (lásd 2. példa) feloldunk 800 ml vízben. Az oldatot csontszénnel derítjük, hozzáadjuk 30,7 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 80 ml vízzel készített oldatát és a pH-t 5,5 -re állítjuk 1 n kálium-hidroxid oldattal. Az oldószert vákuumban addig desztilláljuk el, amíg körülbelül 200 ml a maradék oldat térfogata. A kivált tetrabutil-ammóniumsót kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A vegyület átkristályosítható vízből, vagy feloldjuk diklórmetánban, szüljük, és dietil-éterrel kicsapjuk. Kitermelés: 34,3 g. Olvadáspont: 108—110°C. II. módszer: 20,5 g /S/-2-oxo-3-[/benzíloxi-karboniI/-amino]-lazetidinszulfonsav-káliumsót (1:1) (lásd 3. példa) feloldunk 500 ml vízben, szűrjük, és hozzáadjuk 20,3 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 100 ml vízzel készült oldatát. A pH-t 5,5-re állítjuk 1 n kálium-hidroxid oldattal. Az elegyet vákuumban körülbelül 100 ml-re bepároljuk, és a kivált tetrabutil-ammóniumsót kiszűrjük. A vegyületet 30 ml diklór-metánban oldjuk szűrjük, és dietil-éterrel kicsapjuk. így 21 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 109-111 C. 5. példa /3S/-a-[/2-oxo-l-szulfo-3-azetidinil/-amino-karbonilj-fenil-ecetsav-benzil-észter-káliumsó (1:1). A / /S/-3-amino-2-azetidinon. 3 g /S/-/2-oxo-3-azetidinil/-karbaminsav-benzil-észtert (lásd 2.C példa) 100 ml metanolban 1 g csontszénre lecsapott palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Mikor az elméleti mennyiségű hidrogén abszorbeálódott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Állás közben 1,1 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki. B/ /3S/-o-[/2-oxo-3-azetidinil/-amino-karbonll]-fenilecetsav-benzil-észter. 3.0 g fenti azetidinont feloldunk 100 ml dimetilformamidban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 4,5 g N- metil-inorfolint adunk hozzá, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 10,8 g a-/klór-karbonil/-fenil-ecetsav-benzil-észter 50 ml acetonitrillel készített oldatát. Az elegyet 5°C-on körülbelül 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és 100 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes szuszpenziót kétszer 'extraháljuk 100-100 ml diklór-metánnal. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 n foszforsav oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk, A maradékot etil-acetáttal és petroléterrel kristályosítjuk. Kitermelés: 8,7 g. Olvadáspont: 164-166°C. Cl /3S/-a-[/2-oxo-l -szulfo-3-azetidinil/-amino-karbonilj-fenil-ecetsav-benzil-észter-káliumsó (1:1). 6,9 g fenti vegyületet szuszpendálunk 150 mlaceto-nitrilben. Hozzáadunk 5,7 g mono/trimetil-szilil/trifluoracetamidot, és az oldatot SOjrercig melegítjük 50°C-os keverés közben. Utána 0°C-ra hütjük az oldatot, és cseppenként hozzáadunk 3,9 g (trimetilszihl/-klór-szulfonátot. Mikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet 50°C-on 5 órát melegítjük. Lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 7,6 g kálium-etil-nexanoátot 10 ml butanolban, és 30 percig keverjük. A cím szerinti vegyület 300 ml dietil-éter hozzáadására kiválik, és kiszűrjük. A nyersterméket 100 ml vízmentes acetonitrillel 30 percig kevertetjük, kiszűrjük, így 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 118—120 C. A nyerstermék további kromatográfiás tisztítása HP-20 adszorbensen és az ezt követő fagyasztva szárítás 188—190°C olvadáspontú tiszta anyagot eredményez. 6. példa /S/-3-[/2-amino4-tiazolil/-acetil-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. A/ /S/-3-amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-/tetrabutilammónium/-só. 2 g /S/-2-oxo-3-(/benziloxi-karboniJ/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, és körülbelül 30 percig hidrogénezzük 1 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátorral. A katalizátort kiszűrjük, és a dimetil-formamidot eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyület olajként visszamarad. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CD Cl3): 3,82 (1H, t, J = 5,5), 4,05 (d, 1H, dd, J = 5,5), 2,5 cps.). B/ /S/-3-[/2-amino-4-tiazolil/-acetil-amino]-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó. 2 g fenti vegyületet, 0,5 g amino-tiazolil-ecetsavat és 0,4 g hidroxi-benztriazolt 0°C-on kevertetünk 100 ml vízmentes dimetil-formamjdban, közben cseppenként hozzáadjuk 0,7 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet még 12 órát kevertetjük 20°C-on. Az oldatlan diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. Az olajos maradékot kállum-perfluoí-butánszulfonát 20 ml acetonnal készült oldatával szobahőmérsékle-' ten 15 percig kevertetjük. Hozzáadunk 200 ml dimetil-étert, a cím szerinti vegyület kiválik, kiszűrjük és megszárítjuk, majd 300 ml HP-20 töltésű kromatográfiás osáopon vízzel eluálva tisztítjuk. A kitermelés 850 mg cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja >300°C. 7. példa [3S/±/]-3-[/a-formiloxi-fenil-acetlil/-a minő ]-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetra-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
