191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 sával 5,2-5,8 között tartjuk. Az elegyet 45 perc múlva 93 ml 0,5 mólos kálium-foszfát oldattal (pH=4,2) hígítjuk, és eldesztilláljuk az acetont. Az elegyet szűrjük, és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és egy 450 ml-es HP—20 oszlopra öntjük. Az oszlopot 1 liter 0,5 mólos kálium-foszfát oldatta! (pH = 4,2), 1 liter vízzel és utána 2,5 liter víz/ aceton (9:1) eleggyel eluáljuk, így 1,285 g cím szerinti vegyületet kapunk a 14-19. frakciókból (az 1—15. frakció 200 ml, a 16—21. frakció 100 ml volt). A spektrális adatok egyeznek az előző módszerekkel kapott anyagokéval. 2. példa /S/-2-OXO-3- [/benziloxi-karbnil/-amino] -1-azetidinszulfonsav-piridiniumsó (1:1). I. módszer A/ l-[/lR/-karboxi-2-metil-propil] -2-oxo-/3S/-[/benziloxi-karbonil/-amino]-azetidin. 12,98 g (0,06 mól) 6-amino-penicillánsav 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonát 140 ml vízzel készült oldatával készített szuszpenzióját (amelyet körülbelül 10 percig kevertettünk anélkül, hog^ tökéletesen oldódna) egy adagban hozzáadjuk 70 C-os olajfürdőn 130 g Raney-nikkel (260 ml szuszpenzió, vízzel pH 8,0-ig mosva) mechanikus keverővei jól kevert szuszpenziójához. A zagyot 15 perc múlva lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 11,94 g (0,07 mól) benziloxi-karbonil-klorid 12 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük. Az oldatot 30 perc múlva pH 2,5-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter/liexán eleggyel eldörzsölve összesen 6,83 g cím szerinti vegyületet kapunk. B/ l-/Acetiloxi-2-metil-propil/ -2-oxo-/3S/-[/benzíloxikarbonil/-amino]-azetidin. 6,83 g (0,0213 mól) előbb kapott sav 213 ml acetonitrillel készített oldatát 1,95 g (0,0107 mól) réz (ll)-acetát-monohidráttal és 9,5 g (0,0213 mól) ólom (IV)-tetracctáttal reagáltatjuk. Az elegyet 65°C-os olajfürdőbe merítjük, és nitrogéngáz átbuborékoltatásával kevertetjük, amíg a kiindulási anyag elreagált. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóleveket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 mletil-acetát és 100 ml víz elegyével oldjuk, és a pH-t 7-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 6,235 g cím szerinti vegyületet kapunk. Cl /S/-/2-Oxo-3-azetidinil/-karbaminsav-benzil-észter. 3,12 g (0,0093 mól) fenti acetát 70 ml metanollal és 7 ml vízzel készült elegyét -15°C-ra hűtjük, és 1,33 g kálium-karbonátot és 349 mg nátrium-borohidiidet adunk hozzá. A reakcióelegyet -15°C és 0° C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Miután a reakció befejeződik (körülbelül 2 óra), az elegyet 2 n sósavoldattal pH 7-rc semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A tömény oldat pH-ját 5,8-ra állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló kísérletből származó anyaggal, és dietil-étenel eldörzsölve 3,30 g cím szerinti vegyületet kapunk. D//S/-2:Oxo-3- [/benziloxi-karbonil/-amino] -1-azetidin-szulfonsav-piridiniumsó. 1. módszer: 440 mg (0,002 mól) előbbi azetidinon-származék 8 2 ml vízmentes diklór-metánnal és 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 2 órán át keverjük nitrogéngáz alatt 350 mg (0,0022 mól) piridin/kéntrioxid komplexszel. Az oldószer nagyrészét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 758 mg szilárd anyagot kapunk, amely főként a cím szerinti vegyület. A magmágneses rezonanciaspektrum (D20-CD3 OD) adatai: 3,63 (1H, dd, J = 6,4), 3,90 (1H, t, J = 6) 4,85 (1H, dd, J = 6,4), 5,10 (2H, s), 7,27 (5H, s), 8,0 —9,0 ppm (5H, m). II. módszer: 18,87 g klór-szulfonsav-/trimetil-szilil/ -észtert adunk cseppenként —20°C-on 7,9 g vízmentes pridinhez keverés közben nitrogéngáz atmoszférában. Mikor az adagolás befejeződött, a keverést még 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, és a /trimetil-szilil/kloridot vákuumban eltávolítjuk. Hozzáadjuk 20 g előbbi azetidinon (C-rész, I. módszer) 120 ml dimetilformamiddal és 12p ml diklór-metánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 3,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajszerű maradékot etil-acetát hozzáadásával kristályosítjuk, így 31 g cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatok azonosak az I. módszer termékének adataival. 3. példa ,S/-2-Oxo-3- [/benziloxi-karbonil/-amino] -1-azetidin-szulfonsav -káliumsó. I. módszer: 135 mg /S/-2-oxo-3- [/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsót (lásd 2. példa) feloldunk 2 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát oldatban (amelynek pH-ját 5,5-re állítottuk 2 n káliumhidroxid oldattal) és egy 25 ml-es HP—20AG oszlopba töltjük. Az oszlopot 100 ml pufferral, 200 ml vízzel és 100 ml aceton/víz (1:1) eleggyel eluáljuk. A 25 ml-es frakciók közül a 14—15. erősen Rydon pozitív. Bepárlás után 80 mg anyagot kapunk, amely főleg a cím szerinti vegyület. (A spektráis adatok azonosak az alább előállított anyagéval). II. módszer: 600 mg /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsót (lásd 2. példa) feloldunk 2 ml vízben, és 15 ml 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén-foszfát pufferral elegyítjük. Szilárd anyag válik ki, a zagyot 0°C-ra hűtjük, szűrjük, hideg pufferral, hideg 50%-os etanollal, etanollal és dietil-éterrel mossuk, így 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk (amely az analízis szerint káliumion-felesleget tartalmaz). 280 mg só 10 ml vízzel készült oldatát egy 100 ml-es HP—20 oszlopra öntjük. Az oszlopot 200 ml vízzel és utána víz/aceton (9:1) eleggyel eluáljuk. 50 ml-es frakciókat szedünk. A 7. frakció bepárlásával szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonnal eldörzsölünk, szűrünk, és vákuumban megszárítunk. A 164 mg cím szerinti vegyület olvadáspontja 193—196°C. Az analízis eredményei a CuHuN2OeSK . 1/2 H20 összegképletre: számított: C % 38,02, H % 3,48, N % 8,06, S % 9,23, K % 11 25 mért: C % 38,19, H % 3,24,N % 8,15, S % 9,12, K % 3.69 A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (D20): 3.69 (1H, dd, J = 6,4), 3,91 (1H, t, J = 6), 4,76 (1H, 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
