191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 mid-káliumsó. I. módszer: A/ l-[/lR/-karboxi-2-metil-propil] -2-oxo-/3S/- (/fenilacet il/-amino J-aze tidin. Raney-nikkelt vízzel dekantálva néhány órán át addig mosunk, amíg a víz /a Raney-nikkel térfogatának legalább 5—6-szorosa/ pH-ja 7,6 lesz. 9 g G-penícillin-nátriumsó 500 ml vízzel készült oldatához 54 g (90 ml) Raney-nikkelt adunk. A visszafolyató hűtővel ellátott lombikot 155°C-os fürdőbe merítjük, és az elegyet a fonás megindulásától kezdve 15 percig forraljuk. Utána a lombikot jeges vizes fürdőben lehűtjük, és a Raney-nikkelt Celiten át szűrve eltávolítjuk. Az oldat pH-ját híg sósavoldattal 3-ra állítjuk, és a vizes oldatot körülbelül 150 ml-re be pároljuk, és lehűtjük. Az olajos réteg vakargatásra megkrislályosodik. Vízzel való mosás és vákuumban 3 órán át 50 C-on végzett szárítás után 3,83 g cím szerinti vegyületet kapunk. B/ l-/Acetiloxi-2-metil-propil/ -2-ox.o-/3S/- [/fenil-acetil/-amino]-azetidin. Nitrogént buborékoltatunk át 15 percig 608 mg /2 mmól/ előbbi vegyület 20 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióján keverés közben. Néhány percig 40^15oC-os vízfürdőn melegítjük, hogy az összes sav feloldódjon. A vízfürdőt eltávolítjuk, és 182 mg /I mmól/elporított réz(II)-acetát-monohidrátot adunk hozzá, majd 1 perc keverés után 886 mg 12 mmól/ ólom(IV)-tetracetátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az acetonitriles oldatot dekantáljuk a csapadékról, és a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített acetonitriles (etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk, és etil-acetát/víz. eleggyel oldjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után háromszor mossuk vízzel, majd vizes nátriumhidrogcn-karbonát oldattal (pH 7) és vízzel. Az etilacetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 515 mg maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz. Cl 2-oxo-/3S/-[/fenil-acetil/-amino]-azetidin. 911 mg (2,86 mmól) előbbi vegyület 21 ml metanollal készített oldatához 3,5 ml vizet adunk, majd 383 mg (2,86 mmól) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 1 percig keverjük nitrogéngáz alatt, majd 160 mg (4,30 mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal és kevés vízzel oldjuk. A pH-t 2,5- re állítjuk. Az etil-acetátos fázist pH 7-en mossuk vizes nátrium-lűdrogén-karbonát oldattal és után kevés vízzel, és végül nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 493 mg nyersterméket kapunk. Kevés etilacelát hozzáadásával 250 mg (43% kitermelés) kristályos terméket kapunk. További termékmennyiség kapható kristályosítással vagy kromatográfiával. D/ /S/-N-/2-oxo-l-szulfo-3- azetidinil/-2-fenil-acetamidkáliumsó. 215 mg (1,35 mmól) piridin kén-trioxid komplexet adunk keverés közben 251 mg (1,23 mmól) előbbi termék 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 2 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk. A pH-t 2 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk. A vizes réteget háromszor mossuk diklór-metánnal, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 20 ml metanollal keverjük, és a kálium-szulfátot kiszűrjük, A szűrletet bepároljuk, a maradékot 10-15 ml metanollal keverjük. A szilárd anyagot kiszűrve 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 189°C-on olvad bomlás közben. Az elemanalizis eredményei a CiiHnNj05SK számított*: C % 40,99, H % 3,44, N % 8,69, S % 9,93 mért: C % 45,96, H % 3,83, N % 9,86, S % 8,99. A vegyület spektrális jellemzői azonosak a II. módszer szerint kapott termékével. II. módszer: 660 mg /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/ -arrűno]-lazetidin-szulfonsav-káliumsó (lásd 3. példa) 13 ml vízzel készített oldatát hidrogénatmoszférában 2 órán át kevertetjük 200 mg 10%-os palládiumos csontszénnel. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet egyenlő térfogatú acetonnal hígítjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az elegyhez 30 perc alatt (nyolc 40 jul-es adagban) fenil-acetil-kloridot és 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk (a pH-t 5,2—5,8 között tartjuk). Az oldatot 40 perc múlva vákuumban acetonmentesre pároljuk, és egy 200 ml-es HP-20 oszlopra öntjük. A vízzel és víz/aceton (9:1) eleggyel végzett eluálás, a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján Rydon-pozitív frakciók egyesítése és bepárlása után 160 mg nyersterméket kapunk. A metanol/dietil-éter elegyből történő kristályosítással 101 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 210°C-on olvad, bomlás közben. Az analízis eredményei a Cj il^ jN205SK . 1/2 H20 összegképletre: számított: C % 39,86, H % 3,65, N % 8,45, S % 9,68, K% 11,80 mért: C % 40,01, H % 3,37, N % 8,59, S % 9,59, K % 1198. A magmágneses rezonancíaspektrum adatai: (D20) 3,66 (s,3), 3,67 (DD, J = 6,4), 3,90 (t, J = 6), 4,90 (dd, J = 5,3), 7,36 ppm (m.5.). III. módszer: 121 mg /S/-3-amino-2- oxo-l-azetidinszulfonsav/tetrabutÜ-ammónium/-só (lásd 6. A példa) 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 40 mg fenil-ecetsavat és 61 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 48 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd szűréssel eltávolítjuk a diciklohexil-karbamidot. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot acetonnal oldjuk, szűrjük, és a cím szerinti vegyületet 5 ml kálium-jodiddal telített acetonnal kicsapjuk. A felülúszót dekantáljuk, a maradékot háromszor mossuk acetonnal, és szárítás után 48 mg terméket kapunk, amelynek spektrális jellemzői egyeznek az I. és II. módszerrel kapott termékével. IV. módszer: 2,83 g /S/-2-OXO-3- [/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniumsó (lásd 2. példa) 36 ml vízzel készült oldatát hidrogénatmoszférában 707,5 mg 10%-os palládiumos csontszénnel kevertetjük (175 ml hidrogéngázt vesz fel^. A szuszpenziót 2 óra múlva szűrjük^ és a szűrletet 0 C-ra hűtjük, és 46 ml acetonnal hígítjuk (az eredeti 4,25 pH-t 6,7-re állítjuk hideg 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal). Cseppenként hozzáadjuk 15 perc alatt 2,4 ml fenü-acetil-klorid 10 ml acetonnal készült oldatát. A pH-t hideg 10% -os kálium-hidrogén-karbonát oldat egyidejű adagolá191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
