191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 amely képletekben R2 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, és Rj jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport. A 3-amino-2-azetidinon-származékok az irodalomban leírt eljárások alkalmazásával előállíthatók; [lásd például Chem. Soc. Special Publication No. 28. 288. old. (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton Univ. Press, 257, old.; és Synthesis 494 (1977)]. A 6-amino-penicillánsavat vagy a 7-amino-cefalosporánsavat először redukcióval kéntelenítjük Raneynikkelt használva. A reakció vízben végezhető a viszszal'orralás körülményei között; a keletkezett vegyület a (XXVI) általános képlettel ábrázolható. A (XXVI) általános képletű vegyület karboxilcsoportját acetát-csoporttal helyettesítve ezt követő hidrolízissel olyan (IV) általános képletű 3-amino-3-alkoxi-2-azetidinont kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom. Ila egy (XXVI) általános képletű vegyületet réz(II)-acetáttal és ólom-tetraacetáttal reagáltatunk valamilyen szerves oldószerben (például acetonitrilben), akkor a karboxilcsoport acetát-csoporttal heiyettesítődik. A keletkezett vegyület hidrolízise kálium-karbonáttal végezhető nátrium-borohidrid jelenlétében. Az előbbi 3-amino-3-alkoxi-2-azetidinon-származék 1-helyzetébe szulfocsoport úgy vihető be, hogy az intermediert dimetil-formamid és kén-trioxid komplexével reagáltatjuk. 3-azido-2-azetidinon kiindulási anyag úgy állítható elő, hogy először egy (XXVII) általános képletű olefint reagáltatunk egy (XXVIII) általános képletű halogén szulfonil-izocianáttal (előnyösen klór-szulfonilizocianáttal) egy (XXIX) általános képletű azetidinon -származékká. A (XXIX) általános képletű azetidinonszármazék reduktív hidrolízise egy (XXX) általános képletű N-szubsztituálatlan /3-laktámot eredményez. A fent leírt reakciósorozat részletesebb leírása az irodalomban megtalálható; [ lásd például Chem. Soc. Rev„ 5, 181 (1976) és J. Org. Chem., 35, 2043 (1970)] Egy (XXX) általános képletű azetidinon (vagy szulfonált megfelelője) 3-helyzetébe azidocsoport a vegyület valamilyen arilszulfonil-aziddal (például p-toluolszulfonil-aziddal) való reagál tatásával vihető be, így egy (XXXI) általános képletű kiindulási azetidinon-származékot kapunk. A reakció legjobban úgy vihető végbe, hogy először az azetidinon-származék nitrogénjét valamilyen szilil-védőcsoporttal (például tercbutil-dimetil-szilil- vagy terc-butil-difenil -szilil-csoporttal) védjük, majd valamilyen erős szerves bázissal (például litium-diizopropil-aminnal) a mag 3-helyzetében töltéssel rendelkező anionná alakítjuk alacsony hőmérsékleten, és utána az aniont p-toluolszulfonilaziddal reagáltatjuk. A kapott intermediert terimetilszilil-kloriddal reagáltatjuk, és az N-védőcsoportot ezt követő savas hidrolizisével vagy fluoridos szolvolizisével jutunk a (XXXI) általános képletű vegyülethérz. Más módon is előállítható a (XXXI) általános képletű vegyület úgy, hogy először egy (ee) vagy (ff) általános képletű primer amint valamilyen R3CHO általános képletű aldehiddel a megfelelő Schiff-bázissá reagáltaturik. Azido-ecetsav valamilyen aktivált formájával végzett [2+2] cikloaddiciós reakció egy (XXXIa) általános képletű 3-azido-2-azetidinon-szárrnazékot eredményez, amelynek képletében Q jelentése (gg) vagy (hh) általános képletű csoport. A O, szubsztituens oxidativ eltávolításával kapjuk a (XXXI) általános képletű vegyületet. A 3-(acil-amino)-2-azetidinon-származékok úgy állíthatók elő, hogy először a (XXXI) általános képletű 3-azido-2-azetidinon-származékokat a megfelelő 3- amino-2-azetidinon-származékokká redukáljuk, és utána acilezzük az illető ■3-amino-'-2-azetidinon-származékot. Amint előbb említettük, olyan esetben, ha R2 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, a termék előállítható a megfelelő olyan termékből, amelyben R2 jelentése hidrogénatom. Egy alkoxilezetlen vegyület amíd-nitrogénjének klórozásával egy (XXXII) általános képletű intermediert kapunk. Az N-klórozott am idők előállítására szolgáló reagensek és eljárások a szakterületen ismertek. Reagensekre példaként tercburil-hipoklorit, nátrium-hipoklorit és klór említhető. A reakciót valamilyen szerves oldószerben (például valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban) vagy valamilyen kétfázisú oldószerrendszerben (például víz és diklór-metán) végezhetjük valamilyen bázis, például nátrium-borát-dekahidrát jelenlétében. A reakció előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten végzendő. Egy (XXXI) általános képletű intermedier valamilyen alkoxilező szerrel, például valamilyen alkálifémalkoxiddal történő reagáltatásával egy (IV) általános képletű terméket - ahol R2 jelentése alkoxicsoport — kapunk cnantiomerével együtt. A reakciót valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen poláros szerves oldószerben. így dimetil-formamidban végezzük alacsonyabb hőmérsékleten. Más módszer olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2 jelentése alkoxicsoport — az, hogy először egy (IV) általános képletű intermediert — ahol R,NH valamilyen karbamátot jelent (például Rj jelentése benziloxi-karbonil-csoport); és R2 jelentése hidrogénatom — alkoxilezünk, és utána beviszünk egy szül főcsoportot a kapott vegyület 1- helyzetébe. Egy (II) általános képletű vegyület előbb (egy (I) általános képletű alkoxilezetlen vegyület (XXXII) általános képletű vegyületté klórozására) leírt eljárás alkalmazásával végzett klórozása egy (XXXIII) általános képletű intermediert eredményez. Az előbb (egy (XXXII) általános képletű vegyület (1) általános képletű termékké történő átalakítására) leírt alkoxilezési eljárást használva, és ezután valamilyen redukálószert, például trimetil-foszfitot hozzáadva, a (XXXIII) általános képletű vegyület egy (XXXIV) általános képletű intermedierré és ennek enantiomerévé alakítható át. A fenti eljárás olyan (I) általános képletű termékeket eredményez racém elegyként, amelyek képletében R2 alkoxi-csoportot jelent. Kívánt esetben az R- konfigurációjú entantiomer elkülöníthető a racém elegyből szokásos módszerek alkalmazásával, például valamilyen optikailag aktív szerves aminnal képzett alkalmas só frakciónált kristályosításával vagy valamilyen optikailag aktív kationt felhasználó ion-pár kromatográfiával. A következő példák a találmány specifikus megvalósításai. 1. példa (S)-N- (2-oxo-l-szulfo-3- azetidinil)-2-fenil-aceta-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
