191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 tartalmazza) 1 literre hígítjuk vízzel. Ehhez az oldathoz gyors keverés közben 94 g (88 ml 90%-os tisztaságú) benziloxi-karbonil-kloridot adunk 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatként 1 óra alatt. A reakcióelegyet utána további 16 órát kevertetjük, és etil-acetáttál extraháljuk (egyszer 500 ml-rel és 2x250 mlrel). Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradékot 250 ml forró etil-a ce tatban oldjuk, és 300 ml hexánt adunk hozzá, majd addig forraljuk, míg tiszta oldat keletkezik. Lehűtés és a kristályos anyag kiszűrése majd szárítása után 104 g cím szerinti vegyületet kapunk. D/ /Benziloxí-karbonil/-0-metilszulfonil-treonin-amid. Argongáz atmoszféra alatt 100 g /benziloxi-karbonil/-treonin-amídot feloldunk 400 ml vízmentes piridinben, és sós jeges fürdőben lehűtjük. Ehhez az oldathoz keverés közben 36,8 ml (54,5 g) metánszulfonil-kloridot adunk 15 perc alatt. 2 óra keverés után további 0,3 ekvivalens metánszulfonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Utána a reakcióelegyet 1 órát keverjük, és 1,5 liter jég és 2 liter víz elegyébe öntjük. A kapott zagyot körülbelül 30 percig kevertejük, majd szűrjük. A nyersterméket 60°C-on körülbelül 16 órát szárítjuk vákuumszárítószekrényben, így 109 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ej /benzíloxi-karbonil/-0-metilszulfonil-treonin-/N- szulfoni]-amid/-/tetrabutil-ammónium/-só. 17,8 ml 2-pikolin 90 ml diklór-metánnal készült oldatát lehűtjük —5°C-ra (sós jég),és 5,97 ml klór-szulfonsavat adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcíóelegy belső hőmérséklete 5°C alatt legyen. A kapott oldatot injekciós fecskendővel hozzáadjuk 7,56 g /benziloxi-karbonil/-0-metilszulfonil-treonin-amid 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához. A kapott heterogén elegyet körülbelül 16 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat keletkezik. Az oldatot 500 ml 0,5 mólos 4,5 pH-jú foszfátpufferoldatba öntjük, és tovább hígítjuk 120 ml diklór-metánnal. Az elválasztott szerves réteget utána mossuk 100 ml pufferoldattal, és az egyesített vizes fázisokat 10,2 g /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfáttal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk (egyszer 300 ml-rel és 2x150 ml-rel). Az egyesített szerves extrák - tumok nátrium-szulfáton való szárítása után az oldatot bepároljuk. Így 12,7 g habot kapunk. F/ /3S-transz/-3amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav. 5,52 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát és 160 ml 1,2-diklór-etánt elegyítünk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15,5 mmól /benzilox i -karbon il /-O-metilszulfonil-treonin -/N-szulfonilamid/-/tetrabutil-ammónium/-sót adunk hozzá 20 ml 1,2-diklór-etánban oldva (20 ml-t használunk bemosásra is). A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt végzett 30 perc forralás után választótölcsérbe öntjük, 50 ml vízzel és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A kapott szerves fázist nátrium szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így nyers /3S- transz/-3 -/benziIoxi-karbonil-amino/4-metil-2-oxo-lazetiűinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót kapunk. A nyers azetidinont 250 ml etanolban oldjuk, és 0,8 g 5%-os palládiumos csontszén katalizátort adunk hozzá, majd hidrogént buborékoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet 90 perc múlva Celiten át szűrjük , és 50 ml etanollal bemossuk. Az oldathoz 1,2 ml hangyasavat adunk, ez a cím szerinti kettős ion azonnali kiválását okozza, amelyet 1 órás keverés után kiszűrünk. Az anyagot 10-f torr (13,3 Pa) nyomáson 1 órán át szárítjuk, így 1,1 g terméket kapunk. Második részletet úgy kapunk, hogy bepároljuk a szűrletet, és még adunk hangyasavat hozzá. így még 1,3 g cím szerinti kettős iont kapunk termékként. Olvadáspont > 218°C (bomlás). (a)[) = -41,1° (c=l, víz). A magmágneses rezonanciasprektum adatai (DaO) I, 58 (3H, d, J = 7), 4,80 (2H, m). 140—143. példák.A 138. példa szerinti eljárást követve, de a /3S-cisz/ -3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav helyett /3S-transz/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidínszlfonsavat és a /Z/-/2-amino4-tiazoIil/-a-/metoxi-imino/-ecetsav helyett az I. oszlopban felsorolt savat használva a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk. I. oszlop 140. /R/-a-( [ 3-(/2-furil-metil/-amino)-2-oxo-l-imidazolidinil]-karbonil-amino)-fenil-ecetsav II. oszlop (3S-(3a/Rx/, 4/3)} -3- ({a-( (3-(/2-furil-metil/-amino)-2- oxo-1 -imidazolidinil-} karbonil-amino)-feniI-acetil} amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav -káliumsó, olvadáspont' 213°C (bomlás). I. osríop 14 !. /R/-a-(/4-etil-23-dioxo-l -piperaziníl/-karbonjlamino)-fenil-ecetsav II. oszlop (3S-i'3a/Rx/, 4/3)}-3-(rö-(/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/karbonil-aminoj-fcnií-acetil} -amino)-4-metil-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó, olvadáspont 177 C (bomlás). I. oszlop 142. /Z/-/2-amino4-tiazoliI/-a-/hidroxi-imino/-ecetsav II. oszlop {3S-t3a/Z/, 4/3)j-3-í(|2-amino4-tiazolil/-c<-|hidroxi-imino/-acetil)-amino}4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 230°C. I. oszlop 143. /±/-a-(/karbamoil-acetü/-amino)-/2-tienil/-ecetsav II. oszlop {3S-(3aj±j, 4/3)j-3-í( a-(/karbamoil-acetil/-amino)-/2-tienil/-acetilj -amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó, olvadáspont 135°C (bomlás). 144. példa Í3S-(3a/Z/, 4/3)i-3-í(/2-amirto4-tiazoÜl/-a-{(l ,1 -dimetil-2-/4-nitro-benziloxi/-2-oxo-etoxi)-imino J -acetíl)amino}-4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,36 g /3S-transz/-3-amino4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav (lásd 139. példa) 30 ml dimetil-formamidilal készült szuszpenziójához nitrogéngáz alatt 26 °C-on 309 pl trietil-amint adunk. Köiülbelül 5 perc múlva tiszta oldatot kapunk, és ehhez 0,816 g /Z/-2- amirio4-tiazolil/-a- {(1,1 -dimetil-2-/4-nitro-benziloxi/- 2-oxo-etoxi)-iminoí-ecetsavat, majd 0,334 g N-hidroxi-benztriazolt és 0,453 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 12 órát keverjük 26°C-on, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml acetonnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot 5 perc keverés után kiszűrjük, és a szűrletet 3,680 g kálium-perfluorbutánszulfonátS ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. Körülbelül 40 ml dietil-éter hozzáadása után csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és vákuumban megszárítunk. így 1,073 g dm szerinti 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
