191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 vegyületet kapunk. (Második termék: 0,066 g). összes kitermelés: 1,14 g. Az analízis eredménye a CjoHjjN6Ol0SjKxl számított: C% 38 ,33, H% 3,70, N% 13,41, S% 10,23 K % 6,24 mért: C % 38,30, H % 3,63, N % 13,41, S % 9,88, K % 5,98. 145. példa (3a/Z/, 4a)-3- (|/2-amino4-tiazolil/-C!-((l-karboxi-1- metil-etoxi/-imino)-acetiI}-amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:2). A/ (3a/Z/, 4a)-3-^(/2-amino-4-tiazolil/-a- {(l/-difenilmetoxi-karbonil/-rmetil-etoxi)-iminoJ -acetil)-aminoJ - -metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-káltumsó. 201 mg cisz4-metil-2-oxo-3- (/benziloxi-karbonil/amino)-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-só (amelyet a 98. példában előállított megfelelő káliumsóból készítettünk a 136. példában leírt eljárás szerint) 5 ml dimetil-formamiddel készült oldatát 90 mg 10%-os kalcium-karbonátra lecsapott palládium katalizátorral 2 órát kevertetjük hidrogéngáz atmoszférában. A zagyot szűrjük, a szűrletet körülbelül 16 órát kevertetjük 146 mg /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-(l-/dífenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi/-imino)-ecetsawal, 73 mg dícíklohexil-karbodiimiddel és 51 mg N-hidroxi-benztirazollal nitrogéngáz alatt. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, és 4 ml acetonnal eldörzsöljük. A zagyot szűrjük, és a szilárd anyagot 2x2 ml acetonnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük és 113 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk hozzá. Az elegyet 24 ml dietíl-éterrel hígítjuk, a keletkező szilárd kiválást centrifugálással elkülönítjük, és háromszor mossuk dietil-éterrel, így 186 mg cím szerinti vegyületet kapunk. B/ (3a/Z/, 4a)-3- ({/2-amino 4-tiazolil/-a-(/l -karboxil-metil-etoxi/-imino)-acetil J -amino)-2-metil4-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumso (1:2). 186 mg (3a/Z/, 4a)-3- (J[/2-amino4-tiazolil/-a-((l- Jdifenil-metoxi-karbonil/-l-metil-etoxi)-imino^-acettl)-amino-} 4-metil-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó ‘0,6 ml desztillált anizollal készített szuszpenzióját lehűtjük —12°C-ra, és 3,0 ml desztillált tirfluor-ecetsavat adunk hozzá (-10°C-on). Az oldatot 10 percig kevertetjük, majd 12 ml dietil-étert és utána még 6 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet 5 percig -10°C-on és 15 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, a szilárd anyagot centrifugálással elválasztjuk, és négyszer mossuk dietil-éterrel. így 141 mg anyagot kapunk. Ezt vákuumban megszárítjuk, elporítjuk, 5 ml hideg vízben oldjuk, és a pH-t 0,4 n kálium-hidroxiddal azonnal 5,6-1 a állítjuk. Az oldatot 100 ml HP—20 AG-vel töltött oszlopra öntjük, és vízzel eluáljuk. A 8-12. frakciókat (10—10 ml) egyesítjük, és vákuumban bepároljuk (acetonitrüt adunk hozzá, és háromszor szárazra pároljuk), A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 101,7 mg terméket kapunk higroszkópos szilárd anyagként. Az analízis eredménye a Cj3HlsN50gS2K2 öszszegképletre: számított:C % 30,51, H % 2,95, N % 13,69, S % 12,53, K % 15,28. mért: C % 30,11, H % 3,26, N % 13,35, S % 12,12, K% 15,02. 146. példa !3S-(3a/Z/, 4(1)} -3-({/2 -amino4 -tiazolil/-o:-(/1 -karboxi-1 -metil-etoxi/-imino) -acetil' -amino)4-metil-2-oxo- 1 -azetidinszulfonsav. 87,3 mg{3S-(3a/Z/, 4(3)! -3- ((/2-amino4-tiazolil/-a(/I -karboxi-1 -metiI-etoxi/-imino)-acetilI -amino)4-metil-2-oxo-l -azetidinszulfonsav-dikláliumsót (lásd 103. példa) oldunk 1,38 ml vízben lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 0,34 ml 1 n sósavoldatot, és a keletkezett kristályokat centrifugálással elválasztjuk. A nedves szilárd anyagot metanolban oldjuk, szűrjük, körülbelül 0,5 ml-re bepároljuk, és ml vízzel elkeverj ük, így 55,9 ml cím szerinti vegyületet kapunk. 147. példa {3S-(3a/Z/, 40)}-3-({/2-amino4-tiazolil/-a-(/l -karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetilj -amino)4-metil-2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-nátriumsó. 99,7 mg$S-(3a/Z/, 40)1-3- ({/2-amino4-tiazolil/-<*(/I -karboxi-1 -metil-etoxi)-imino)-acetil] -amino)4-metil-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat 0,207 ml 1 n nátriumhidroxid oldattal elegyítünk, és a kapott elegyet enyhén megmelegítjük, hogy a kapott szilárd anyag felöl-’ dodjék. A vizet acetonitrillel azeotroposan eltávolítjuk, és a maradékot 0,5 ml metanolban oldjuk, mpjd 1 ml acetonitríl hozzáadásával kristályosítjuk. így 81,8 mg szilárd anyagot kapunk. Az anyagot másodszor is átkristályosítjuk 0,8 ml metanolból, így 47,9 mg anyagot kapunk, harmadik átkristályosítással 0,24 ml metanolból és 0,24 ml vízmentes etanolból 44,8 mg anyagot, és 0,225 ml metanolból és 0,225 ml vízmentes etanolból végzett negyedszeri átkristályosítással 38,8 mg anyagot kapunk. A szilárd anyagot 20°C- on és 0,01 mmHg (1,33 Pa) nyomáson szárítjuk 18 órát, utána a levegő nedvességével egyensúlyban hagyjuk állni 24 órát. így 40,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 148. példa {3S-(3a/Z/, 40)}-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a-(/l-karboxi-1 -metil-etoxi/-imino)-acetil} -amino}4-metil-2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-dinátriumsó. 3,00 g [3S-(3a/Z/, 40)}-3- ({/2-amino4-tiazolil/-a(/I -karboxi-1 -metil-etoxi/-i mino)-acetil} -amino)4-metíl-2-oxo-l-azetidinszulfonsavat (lásd 146, példa) 30 ml vízben felszuszpendálunk, és a cím szerinti dinátriumsóhoz szükséges mennyiségű 12,0 ml 1 n nátrium -hidroxid ' oldattal titráljuk. A pH-t kevés hidrogén ciklusú Dowex 50W—X2 gyanta hozzáadásával 6,5-re állítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vízzel 66,3 ml-re hígítjuk. Az oldatból 6,63 g-ot más célokra kiveszünk. A maradék szűrletet liofilizáljuk, így 2,38 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 24 óra hosszat hagyjuk a levegő nedvességével egyensúlyba jutni, így 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. 149-151. példa A 138. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2- amino4-tiazolil/-a-/metoxi-imino/-ecetsavat az I. oszlopon felsorolt vegyületekkel helyettesítve a II. oszlopban felsorolt vegyületeket kapjuk. I. oszlop 149. /R/-a(í2,3-dioxo4-(/benziloxi-karbonil/-amino)l-piperazínilj-karboni]-amino)-fenil-ecetsav II. oszlop {3S-(3a/Rx/, 4«]V(4-j( p-(/4-metil-2-oxo-l -szulfo-3-azetidinil/-amino)-2-oxo-l -fenil-ctil] -amino)-karbonil] -2,3 -dioxo-l-ppiperazinil)-karbamidsav-benzil-észter-káliumsó, olvadáspont 191°C (bomlás). 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 33
